微生物群落變化與妊娠結局關系的研究進展

王彩燕 錢金鳳

摘 要 人體的體表和體腔中存在著種類眾多、數量龐大的微生物，它們通過微生物群落本身或代謝產物影響著人體的營養代謝、生長發育、免疫功能和疾病的發生發展等。妊娠是一個復雜卻又協調的生理過程，女性體內的各個系統和微生物群落組成在妊娠期內均會發生一定的變化，而微生物群落組成的異常變化可能與妊娠并發癥的發生有關，影響母體和胎兒的健康。本文概要介紹微生物群落變化和妊娠結局關系的研究進展。

關鍵詞 微生物群落 妊娠 妊娠并發癥

中圖分類號：R37； R714.14 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）15-0014-04

Research progress on the changes of microbiome and the outcome of pregnancy*

WANG Caiyan**， QIAN Jinfeng***

（Department of Family Planning， Obstetrics & Gynecology Hospital， Fudan University， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT There are many kinds of microorganisms on the surface and in the cavity of human body， and they affect the nutrient， metabolism， growth and development， immune function and the occurrence and development of diseases of human body by microbiome itself or their metabolites. Pregnancy is a complex and coordinated physiological process. Changes in the composition of female systems and metabolism will occur during pregnancy while abnormal changes in microbiome composition may be associated with pregnancy complications and do harm to mother and fetus. Research progress on the relationship between the changes of microbiome and the outcome of pregnancy is overviewed.

KEY WORDS microbiome； pregnancy； pregnancy complications

人體的體表和體腔中存在著種類眾多、數量龐大的微生物，其中腸道微生物群落被認為是人體腸道內的“器官”，定植著1×1013 ～ 1×1014個微生物，涉及微生物種類近1 000種，是人體中存在的最大、最復雜的微生物群落[1]。女性生殖道尤其是陰道為女性獨有的“菌庫”，從健康女性陰道內可分離出20余種微生物，平均從每個女性的陰道內可分離出6 ～ 8種微生物，以細菌為主[2]。本文就人體腸道和陰道微生物群落的變化與妊娠結局的關系和相互作用的研究進展作一概要介紹。

1 正常妊娠期母體中微生物群落的變化

1.1 腸道微生物群落

腸道微生物群落和宿主之間是相互作用的。腸道微生物群落既受到宿主因素如飲食等的影響，也能影響宿主的健康狀況，如腸道微生物群落的組成決定了宿主能從飲食中獲取的能量等。妊娠是胚胎和胎兒在母體內發育成長的復雜卻又協調的生理過程，女性體內的各個系統在妊娠期內都會發生一定的變化。同樣，女性的腸道微生物群落組成在妊娠期內也會發生一定的變化。

Koren等[3]對91例妊娠婦女的研究結果顯示，從妊娠早期到妊娠晚期，腸道微生物群落組成會發生顯著的變化。妊娠早期婦女和非孕婦女的腸道微生物群落組成存在相當部分的重疊，腸道微生物群落組成以厚壁菌門和擬桿菌門為主[4]；妊娠中期婦女的腸道微生物群落組成與其生理狀況相關，其中惡臭桿菌的豐度與血壓值呈負相關關系[5]。妊娠晚期婦女體內的抗胰島素樣物質如泌乳素、雌激素、孕酮、皮質醇和胎盤胰島素酶等水平升高，母體通過增加糖代謝以確保有足夠的營養供給胎兒生長發育，自身體重也提高得較快。妊娠晚期婦女腸道微生物群落的多樣性總體上呈下降趨勢，腸道內隱秘桿菌屬等其他產短鏈脂肪酸的菌群減少，但變形菌門和放線菌門的豐度卻增加，炎癥標志物和血糖水平以及脂肪沉積也同步增加，這種變化與肥胖或有代謝綜合征傾向的人群的腸道微生物群落組成類似[6]。有研究者將從妊娠晚期婦女糞便樣品中提取的微生物群落移植到無菌小鼠體內，結果發現小鼠也出現了與妊娠晚期婦女類似的胰島素抵抗和脂肪增加現象[7]。

然而，也有一些研究得到了不同的結果。Jost等[8]的研究發現，圍分娩期婦女的腸道微生物群落組成相對穩定，但該研究的樣本只包括妊娠晚期至產后30 d的婦女，沒有包括妊娠早、中期婦女，故并不能反映從妊娠早期到妊娠晚期婦女的腸道微生物群落組成的變化。DiGiulio等[9]的研究顯示，在49例妊娠婦女中，除15例早產婦女外，其他妊娠婦女的陰道、腸道和口腔微生物群落組成從妊娠期至產后保持相對穩定。Avershina等[10]報告，妊娠早期和妊娠晚期婦女的糞便菌群組成總體上沒有顯著變化。這些研究結果也可能與樣本的采集、儲存、處理和檢測方法有關，采用培養方法檢測會大大錯估腸道微生物群落組成，因為很多微生物需有特定的營養物質和（或）在特定的培養條件下才能生長，而應用16S rRNA基因檢測方法能較大程度地提高腸道微生物群落檢測的陽性率。

1.2 陰道微生物群落

陰道微生物群落在維持女性和胎兒的健康方面起著非常重要的作用。乳酸桿菌通常是陰道內的優勢菌群，陰道內不同微生物之間、微生物與宿主之間相互制約、相互作用、相互依存，共同維持著陰道微生物群落的動態平衡，使陰道具有自凈能力。當女性體內外環境發生變化，如雌激素水平顯著升高或降低、妊娠、罹患糖尿病等，陰道內各種微生物的數量、種類和豐度也會發生變化。

妊娠期婦女的陰道前庭腺體和陰道分泌物增加，外陰處于濕潤狀態，有利于細菌的生長和繁殖，同時妊娠期婦女的雌激素水平升高，促使陰道上皮細胞生長，細胞內糖原增多，導致陰道微生物群落組成發生變化。通過16S rRNA基因數據庫比對發現，妊娠期婦女陰道內的優勢菌群仍為乳酸桿菌，但其他22種其他種類菌群的豐度均有所降低。對不同孕周（孕18 ～ 32周）婦女陰道取樣和從妊娠婦女陰道的多個部位取樣檢測，所獲結果也均與之類似[11]。Nasioudis等[12]報告，孕產史會在一定程度上影響本次妊娠早期婦女的陰道微生物群落組成：有分娩史或流產史的婦女本次妊娠期陰道微生物群落的數量和組成均不同于第一次妊娠的婦女，這特別表現在卷曲乳桿菌的豐度顯著降低，而乳酸桿菌和加德納菌的豐度顯著增加，提示孕產史使婦女陰道的內環境發生了變化。同為足月妊娠的婦女，她們陰道微生物群落組成的變化亦不盡相同。Dominguez-Bello等[13]應用454焦磷酸測序技術分析了9例足月妊娠入院的印第安婦女的陰道微生物群落組成，發現不同妊娠婦女之間的陰道微生物群落組成不同，且在乳桿菌屬種類方面存在顯著的差異。

2 妊娠期體重過度增加和肥胖與腸道微生物群落的關系

雖然目前仍不清楚是肥胖基因導致腸道微生物群落失調還是腸道微生物群落失調導致肥胖，但可肯定的是腸道微生物群落與肥胖密切相關[14]。超重和肥胖的婦女在非孕時其腸道微生物群落組成就已發生了變化，且這種差異在她們妊娠期也一直存在著。

Collado等[15]比較了18例超重和36例體重正常的妊娠婦女的腸道微生物群落組成，發現超重的妊娠婦女腸道微生物群落中的梭狀芽孢桿菌和葡萄球菌數量均相對增加，而雙歧桿菌數量則相對減少，但這些差異均無統計學意義（P=0.054）。在分娩后的頭6個月中，與體重正常的妊娠婦女所分娩的新生兒相比，體重過度增加的妊娠婦女所分娩的新生兒糞便中的擬桿菌和葡萄球菌數量均更多，而雙歧桿菌數量卻較少。

另有研究顯示，與體重正常的妊娠婦女相比，肥胖和超重的妊娠婦女腸道微生物群落中的Akkermansia muciniphila數量減少，此可能與這些婦女的妊娠并發癥發生率更高相關，提示Akkermansia muciniphila可能與妊娠婦女的體重下降、代謝改善以及脂肪組織和炎癥減少相關[16]。

動物實驗也顯示，妊娠期或分娩后的高脂飲食可導致親代和子代腸道中的擬桿菌成為腸道微生物群落中的優勢菌群，提示擬桿菌豐度增加與妊娠期體重增加有正相關性[17]。但這種正相關性可能是妊娠期獨有的，因為Conterno等[18]的研究發現，肥胖的非孕婦女腸道中的擬桿菌豐度是下降的。

3 妊娠并發癥與微生物群落的關系

3.1 妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病對母體和胎兒均有較大的危害。罹患妊娠期糖尿病的妊娠婦女易并發妊娠期高血壓疾病，大大提高母體和胎兒的風險：不僅巨大兒發生率高，肩難產、產道損傷和手術產的幾率增加，而且高血糖狀態還會導致胎兒高胰島素血癥，嬰兒的呼吸窘迫綜合征、低血糖癥、高膽紅素血癥、低鈣血癥和低鎂血癥等的發生率也均較正常妊娠婦女分娩的嬰兒高。

腸道微生物群落與代謝性疾病相關。研究顯示，在妊娠早期，罹患妊娠期糖尿病的妊娠婦女腸道微生物群落的多樣性較正常妊娠婦女低得多；在妊娠中期，妊娠婦女腸道微生物群落中的柯林斯菌的豐度與母體胰島素水平呈正相關性，與正常妊娠婦女產后3 ～ 6個月的糞便樣本相比，罹患妊娠期糖尿病的妊娠婦女產后3 ～ 6個月糞便樣本中的普雷沃菌科的豐度增加，而厚壁菌門的豐度降低[19]。

3.2 妊娠期高血壓疾病

妊娠期高血壓疾病嚴重影響母體和胎兒的健康，是孕產婦和圍生兒死亡的主要原因，可導致母體發生的并發癥有子癇、胎盤早剝、彌散性血管內凝血、腎衰竭、肝出血或衰竭、顱內出血、高血壓腦病、失明、肺水腫、心衰竭、孕產婦死亡，可導致胎兒發生的并發癥有胎兒生長受限、羊水過少、早產、胎兒窘迫、胎兒神經系統損傷和胎兒死亡。

有關腸道和陰道的微生物群落與妊娠期高血壓疾病的關系鮮有研究，但牙周疾病和口腔微生物群落與子癇前期發病的相關性已獲揭示[20]。然而，盡管牙周疾病與子癇前期的發病率顯著相關，但研究顯示，在妊娠期治療牙周疾病并不能有效降低妊娠婦女子癇前期的發病率[21]。

3.3 早產

早產兒因各器官發育不成熟，呼吸窘迫綜合征、壞死性小腸炎、高膽紅素血癥、腦室內出血、動脈導管持續開放、視網膜病變、腦癱等的發病率均較高，妊娠婦女分娩時的孕周數越小，早產兒出生時的體重越低，圍生兒的預后也越差。

越來越多的證據表明，陰道微生物群落與早產的關系密切。正常的陰道微生物群落在阻止細菌性陰道病、性傳播疾病等女性泌尿生殖系統感染發生方面起著重要作用。細菌性陰道病本身就會提高早產風險，同時還會提高性傳播疾病風險，而性傳播疾病的存在也會提高早產風險[22]。

腸道微生物可移植至陰道并發生上行感染，也可通過腸腔遷移入血流血行播散。研究發現，在胎膜早破的早產妊娠婦女羊水中存在腸道相關的菌群種類，認為腸道微生物群落也是導致宮內感染的可能原因之一[23]。

人口腔中定植著700多種特定的微生物，這些微生物可通過血行播散導致宮腔感染。流行病學調查數據顯示，牙周疾病可使早產風險提高2 ～ 7倍，且在患牙周疾病的妊娠婦女羊水中也發現有牙周疾病的致病菌[24]。

胎盤內存在著一個特殊的微生物群落，由非致病菌大腸埃希菌、厚壁菌、無壁菌、變形桿菌、類桿菌屬和梭桿菌屬等共生組成。有研究比較了妊娠婦女胎盤微生物群落與非妊娠婦女口腔、呼吸道、泌尿道、消化道和耳后皮膚微生物群落的組成，結果發現在門水平上，妊娠婦女胎盤微生物群落的組成和非妊娠婦女口腔（從舌頭、喉嚨、唾液、扁桃體、齦下斑塊等部位取樣）微生物群落的組成最為類似[25]。口腔和胎盤微生物群落組成顯著的相似性提示兩者之間具有一定的生物相關性。此外，與早產密切相關的胎盤微生物群落組成和足月分娩嬰兒的胎盤微生物群落組成有所差異。Aagaard等[26]的研究發現，早產兒胎盤內的類芽孢桿菌屬數量減少、伯克菌屬數量增加，而足月分娩嬰兒胎盤內的類芽孢桿菌數量顯著增加。

4 結語

綜上所述，妊娠期是一個特殊的生理過程，妊娠婦女不僅體內各系統會發生變化以支持妊娠發展，體內的微生物群落也會發生相應的變化以適應妊娠需求。妊娠婦女微生物群落失衡及其異常變化可能與妊娠并發癥有關，從而嚴重影響母體和胎兒結局。

參考文獻

[1] Qin J， Li R， Raes J， et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing [J]. Nature， 2010， 464（7285）： 59-65.

[2] 沈鏗， 馬丁. 婦產科學[M]. 3版. 北京： 人民衛生出版社， 2015： 257.

[3] Koren O， Goodrich JK， Cullender TC， et al. Host remodeling of the gut microbiome and metabolic changes during pregnancy [J]. Cell， 2012， 150（3）： 470-480.

[4] Walker RW， Clemente JC， Peter I， et al. The prenatal gut microbiome： are we colonized with bacteria in utero？ [J]. Pediatr Obes， 2017， 12（Suppl 1）： 3-17.

[5] Gomez-Arango LF， Barrett HL， McIntyre HD， et al. Increased systolic and diastolic blood pressure is associated with altered gut microbiota composition and butyrate production in early pregnancy [J]. Hypertension， 2016， 68（4）： 974-981.

[6] Haro C， Garcia-Carpintero S， Alcala-Diaz JF， et al. The gut microbial community in metabolic syndrome patients is modified by diet [J]. J Nutr Biochem， 2016， 27： 27-31.

[7] Vijay-Kumar M， Aitken JD， Carvalho FA， et al. Metabolic syndrome and altered gut microbiota in mice lacking Toll-like receptor 5 [J]. Science， 2010， 328（5975）： 228-231.

[8] Jost T， Lacroix C， Braegger C， et al. Stability of the maternal gut microbiota during late pregnancy and early lactation [J]. Curr Microbiol， 2014， 68（4）： 419-427.

[9] DiGiulio DB， Callahan BJ， McMurdie PJ， et al. Temporal and spatial variation of the human microbiota during pregnancy[J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 2015， 112（35）： 11060-11065.

[10] Avershina E， Storr？ O， ？ien T， et al. Major faecal microbiota shifts in composition and diversity with age in a geographically restricted cohort of mothers and their children[J]. FEMS Microbiol Ecol， 2014， 87（1）： 280-290.

[11] Aagaard K， Riehle K， Ma J， et al. A metagenomic approach to characterization of the vaginal microbiome signature in pregnancy [J/OL]. PLoS One， 2012， 7（6）： e36466 [2018-02-13]. doi： 10.1371/journal.pone.0036466.

[12] Nasioudis D， Forney LJ， Schneider GM， et al. Influence of pregnancy history on the vaginal microbiome of pregnant women in their first trimester [J/OL]. Sci Rep， 2017， 7（1）： 10201 [2018-02-13]. doi： 10.1038/s41598-017-09857-z.

[13] Dominguez-Bello MG， Costello EK， Contreras M， et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns[J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 2010， 107（26）： 11971-11975.

[14] Harley IT， Karp CL. Obesity and the gut microbiome： striving for causality [J]. Mol Metab， 2012， 1（1-2）： 21-31.

[15] Collado MC， Isolauri E， Laitinen K， et al. Distinct composition of gut microbiota during pregnancy in overweight and normal-weight women [J]. Am J Clin Nutr， 2008， 88（4）： 894-899.

[16] Tilg H， Moschen AR. Microbiota and diabetes： an evolving relationship [J]. Gut， 2014， 63（9）： 1513-1521.

[17] Ma J， Prince AL， Bader D， et al. High-fat maternal diet during pregnancy persistently alters the offspring microbiome in a primate model [J/OL]. Nat Commun， 2014， 5： 3889 [2018-02-13]. doi： 10.1038/ncomms4889.

[18] Conterno L， Fava F， Viola R， et al. Obesity and the gut microbiota： does up-regulating colonic fermentation protect against obesity and metabolic disease？ [J]. Genes Nutr， 2011， 6（3）： 241-260.

[19] Chen X， Liu S， Tan Q， et al. Microbiome， autoimmunity， allergy， and helminth infection： the importance of the pregnancy period [J/OL]. Am J Reprod Immunol， 2017， 78（2）： e12654 [2018-02-13]. doi： 10.1111/aji.12654.

[20] Ide M， Papapanou PN. Epidemiology of association between maternal periodontal disease and adverse pregnancy outcomes— systematic review [J]. J Clin Periodontol， 2013， 40（Suppl 14）： S181-S194.

[21] Amarasekara R， Jayasekara RW， Senanayake H， et al. Microbiome of the placenta in pre-eclampsia supports the role of bacteria in the multifactorial cause of pre-eclampsia [J]. J Obstet Gynaecol Res， 2015， 41（5）： 662-669.

[22] Dunlop AL， Mulle JG， Ferranti EP， et al. Maternal microbiome and pregnancy outcomes that impact infant health： a review [J]. Adv Neonatal Care， 2015， 15（6）： 377-385.

[23] DiGuilio DB， Romero R， Kusanovic JP， et al. Prevalence and diversity of microbes in the amniotic fluid， the fetal inflammatory response， and pregnancy outcome in women with preterm pre-labor rupture of membranes [J]. Am J Reprod Immunol， 2010， 64（1）： 38-57.

[24] Prince AL， Antony KM， Ma J， et al. The microbiome and development： a mothers perspective [J]. Semin Reprod Med， 2014， 32（1）： 14-22.

[25] 張心紅， 王鳳英， 廖秦平. 妊娠期相關器官微生物菌群變化研究進展[J]. 國際婦產科學雜志， 2017， 44（4）： 412-414， 417.

[26] Aagaard K， Ma J， Antony KM， et al. The placenta harbors a unique microbiome [J/OL]. Sci Transl Med， 2014， 6（237）： 237ra65 [2018-02-13]. doi： 10.1126/scitranslmed.3008599.