骨髓單個核細胞聯合顱內外血管搭橋術治療煙霧病的療效觀察

王 華 張小廣 祖 倩 方樹民 王建軍 何 承△

河南大學第一附屬醫院 1)神經內科 2)神經外科，河南 開封 475000

煙霧病(moyamoya disease，MMD) 是一種雙側頸內動脈末端及其大分支血管進行性狹窄閉塞，且以伴發顱底新生血管網為主要特征的慢性進行性腦血管病[1-2]。MMD的發病率在全球范圍內相差懸殊，其中亞洲國家最高[3-4]。MMD也是影響我國人口生活質量的一項重要因素。目前認為內科藥物治療MMD的效果不確切，采用外科手術治療以增加腦缺血區的血流量[5-6]、改善臨床癥狀是臨床常用的治療方法。臨床治療煙霧病一般采取外科手術方式，取得的臨床療效不一[7-8]。近年來，河南大學第一附屬醫院對煙霧病患者采取骨髓單個核細胞聯合顱內外血管搭橋的手術治療，臨床效果良好。

1 資料與方法

1．1一般資料研究對象為河南大學第一附屬醫院2015-05—2017-05收治的84例煙霧病患者，男39例，男45例；年齡19～69歲(45.3±4.4)歲；腦梗死29例，短暫腦出血發作38例，腦室出血及腦出血17例。入選患者均符合臨床煙霧病診斷標準[10-11]，且排除能引起顱底煙霧樣血管網形成的共患疾病，包括如動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、地中海貧血、腦膜炎、顱內腫瘤和放射性腦病等。所有患者簽署知情同意書接受本研究。采用數字表法分為對照組與研究組各42例，2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2方法對照組實施直接顱內外血管搭橋手術，術后予以脫水降顱壓、抗血小板聚集、改善腦循環、保護腦細胞、預防癲癇等綜合治療。研究組在對照組基礎上加用骨髓單個核細胞治療，將患者自體骨髓液進行體外培養分離為骨髓單個核細胞，在完成顱內外血管遠、近端吻合后，用注射器抽取分離好的骨髓單個核細胞懸液通過橋血管注入缺血性腦梗死部位責任血管。

1．3觀察指標治療3個月末，比較2組治療前后美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS) 評分[7]、并發癥發生情況，采用CT灌注成像技術[8]觀察及比較2組患腦血流變化情況，比較分析2組治療前后血清CRP與IL-10水平變化。治療前及治療3個月末抽取患者靜脈血3 mL，采用ELISA法測定患者血清C反應蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)炎癥因子水平。測定步驟嚴格按照人CRP、IL-10的ELISA試劑盒(均購自上海江萊生物科技有限公司)說明書操作。

2 結果

2．1 2組NIHSS評分比較治療前，2組NIHSS評分比較無明顯差異(P>0.05)；治療后，研究組NIHSS評分明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

2．2 2組治療后血流變化情況比較研究組治療后的腦脈壓差、血流量以及血流峰值與對照組無明顯差異(P>0.05)。見表2。

2．3 2組治療前后CRP和IL-10炎癥因子水平比較治療前，2組CRP和IL-10水平比較無差異(P>0.05)；治療后，研究組CRP和IL-10水平均顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

2．4 2組并發癥發生情況比較研究組的并發癥發生率為7.14%，明顯低于對照組21.43%(P<0.05)。見表4。

2．5手術前后腦灌注成像比較見圖1。

表1 2組NIHSS評分比較分)Table 1 Comparison of NIHSS scores between two

表2 2組治療后血流變化情況比較Table 2 Comparison of blood flow changes after treatment in two

表3 2組治療前后CRP 和IL-10炎癥因子水平比較Table 3 Comparison of CRP and IL-10 inflammatory factors before and after treatment in two

表4 2組并發癥發生情況比較 [n(%)]Table 4 Comparison of complications between the two groups [n(%)]

3 討論

煙霧病是一種目前沒有明確病因的慢性進行性閉塞性腦血管疾病，臨床特點主要表現為單側或雙側頸內動脈末端、中動脈或大腦前近端狹窄或狹窄合并閉塞近端顱底異常增生血管網，短暫腦缺血發作、腦梗死、腦出血等都是煙霧病常見的臨床表現[14-17]。相關研究顯示[18-21]，煙霧病患者的腦血流量在發病之后會降低，脈壓差較正常人相比偏低，氧代謝率無發生變化，并且血流峰值還會出現一定程度的下降。相關流行病學調查報道[22-24]，約10%煙霧病患者最終會因為治療無效而死亡，其中大部分是因顱內出血或大面積腦梗死而引起死亡的[19，25-26]，所以必須要給予煙霧病患者最及時有效的臨床治療，盡量保證患者的生命安全。

顱內外血管搭橋手術是常用來治療煙霧病患者的一種手術方式，可以通過增加缺血區腦組織的血液供應，改善缺血腦組織的血供，降低煙霧狀血管的血管張力，減輕神經功能缺失，使患者的臨床癥狀得到有效改善[27-29]。1967年YASARGIL最先開展了顳淺動脈-大腦中動脈(STA-MCA)吻合術，從此這種新手術便作為預防和治療腦缺血的治療方法而獲得廣泛開展[4-5，30-31]。其具有創傷小、風險小，有效改善前循環血液供應的優點[32-33]，但是單純使用顱內外血管搭橋手術治療的效果十分有限，會引起各種不良反應，影響整體治療效果[34-35]。干細胞移植[36]在中國一經問世，立刻引起了醫學界的廣泛關注，用細胞移植技術治療疾病有望成為未來醫學的發展方向。骨髓單個核細胞是一種有分化能力的細胞，是干細胞較為理想的來源，其在骨髓中大量存在，可以分為幾個亞型，如內皮祖細胞、間充質干細胞、造血祖細胞，每一種亞型都具有再分化能力，尤其內皮祖細胞是一種能直接分化為血管內皮細胞的前體細胞，不僅參與胚胎早期血管的形成，也參與干/祖細胞血管的新生和形成[37-38]，可以用于臨床治療疾病，與純化的干細胞相比，骨髓單個核細胞具有容易提取、生物特性會最大限度地保留等特點[39-40]。其可以通過旁分泌的方式釋放生長因子(血管內皮生長因子和腦源性神經營養因子)，發揮促進血管新生、神經發生及免疫調節作用[41-44]。研究證實，該細胞群能夠通過分化為內皮細胞、星形膠質細胞和小膠質細胞的方式發揮腦保護作用[42，45-46]，從而改善神經功能缺損，用于治療腦血管疾病。本研究將骨髓單個核細胞聯合顱內外搭橋術應用于臨床煙霧病治療，效果良好，與顱內外血管搭橋術比較，治療前，2組NIHSS評分比較、血清CRP與IL-10水平無明顯差異(P>0.05)；治療后，研究組NIHSS(28.42±1.53)分，腦脈壓差(31.13±0.78)、血流量(13.97±1.34)，以及血流峰值(157.45±2.76)、血清CRP(37.05±3.12)，IL-10(56.33±8.72)，對照組NIHSS(28.42±1.53)分，腦脈壓差(31.04±0.98)、血流量(13.23±0.99)，以及血流峰值(156.28±1.27)，血清CRP(44.62±4.21)，IL-10(68.03±7.84)。研究組NIHSS評分明顯低于對照組(P<0.05)，研究組CRP和IL-10水平均顯著低于對照組(P<0.05)；研究組治療后的腦脈壓(灌注)差、血流量以及血流峰值與對照組無明顯差異(P>0.05)，研究組的并發癥發生率為7.14%，明顯低于對照組并發癥發生率21.43%(P<0.05)。結果顯示，將骨髓單個核細胞聯合顱內外血管搭橋手術來治療煙霧病患者與顱內外血管搭橋手術相比，臨床神經功能改善效果更加理想，患者的相應生理指標術后也得到明顯的改善，并且并無明顯增加患者各種不良反應。這可能跟骨髓單個核細胞分化為神經前體細胞，后者可以有效促進腦組織內促血管生成素1及酪氨酸激酶受體2的表達，從而促進血管生成和重建，改善神經功能有關[47-48]。無論研究組和對照組的術后腦灌注較術前均得到明顯改善，而對照組和研究組的比較顯示，暫未看到明顯差異，可能和術后隨訪時間較短有關，需要進一步長期隨訪。

圖1 上排為術前，下排為左側術后3 d的CT灌注成像，CBF為腦血流量，CBV為腦血容量，TTP為腦血流達峰時間，顯示術后雙側半球CBF、CBV均較術前明顯增加，TTP明顯縮短，表明腦血流明顯改善Figure 1 The upper row is preoperative, and the lower row is CT perfusion imaging 3 days after surgery on the left. CBF is cerebral blood flow, CBV is cerebral blood volume, and TTP is the peak time of cerebral blood flow. The results showed that CBF and CBV in both hemispheres increased significantly after surgery compared with that before surgery, and TTP was significantly shortened, indicating that cerebral blood flow was significantly improved

對煙霧病患者采用骨髓單個核細胞聯合顱內外血管搭橋治療效果比較佳，可有效改善患者神經功能缺損及腦血流供應，降低血清CRP、IL-10炎癥因子的表達，不良反應少。