丁苯酞軟膠囊聯合阿托伐他汀鈣片治療血管性癡呆患者的臨床效果

蔣穎

[摘要] 目的 觀察丁苯酞軟膠囊聯合阿托伐他汀鈣片治療血管性癡呆（VD）患者的臨床效果。 方法 收集2014年8月～2016年8月廣西中醫藥大學第一附屬醫院收治的80例VD患者，采用隨機化信封法將患者分為對照組（40例）和觀察組（40例）。對照組給予口服丁苯酞軟膠囊治療，觀察組在對照組治療的基礎上聯合給予阿托伐他汀鈣片治療。每組患者均連續治療2個月，觀察并記錄兩組患者治療后臨床療效，日常生活能力量表（ADL）和簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE）變化情況；比較兩組患者治療前后血脂水平及超氧化物歧化酶（SOD）活性水平，記錄兩組患者的不良反應。 結果 治療后，觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療后，兩組患者MMSE評分均高于治療前，觀察組MMSE評分顯著高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）；治療后，兩組患者ADL評分均低于治療前，觀察組ADL評分明顯低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C ）水平均有顯著改善，觀察組上述各血脂指標改善明顯優于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）；治療后，對照組患者高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平較治療前無顯著變化，差異無統計學意義（P > 0.05），觀察組HDL-C水平高于治療前，且觀察組治療后HDL-C水平顯著高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療后，兩組患者SOD活性均高于治療前，觀察組SOD活性顯著高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療后，兩組患者均未出現嚴重不良反應。 結論 丁苯酞軟膠囊聯合阿托伐他汀鈣片臨床療效明顯，能明顯改善VD患者血脂水平，提高超氧化物歧化酶活性水平，保護腦神經細胞免受缺血損害，從而能有效改善VD患者的癡呆癥狀和精神狀態，提高患者的生活質量。

[關鍵詞] 血管性癡呆；丁苯酞軟膠囊；阿托伐他汀鈣片；認知功能

[中圖分類號] R749.13 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）05（b）-0042-05

Clinical effects of Butylphthalide Soft Capsules combined with Atorvastatin Calcium Tablets in treatment of patients with vascular dementia

JIANG Ying

Cadre Ward of Geriatrics Department， the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Traditional Chinese Medicine， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530000， China

[Abstract] Objective To observe the effect of Butylphthalide Soft Capsules combined with Atorvastatin Calcium tablets in treatment of patients with vascular dementia. Methods From August 2014 to August 2016， in the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Traditional Chinese Medicine， 80 vascular dementia （VD） patient were selected and divided into observation group （40 cases） and control group （40 cases） according to randomization envelope method. The control group was treated with oral Butylphthalide Soft Capsules Tablets therapy，and the observation group were treated with Atorvastatin Calcium Tablets on the basis of the control group. The patients in the each group were treated for 2 months，the clinical curative effect of two groups after treatment were observed and recorded. The related scale of mini-mental state examination （MMSE） and activities of daily living （ADL） were compared between the two groups of observed before and after treatment. Blood lipid levels and superoxide dismutase （SOD） activity levels were compared the two groups before and after treatment. Results After the treatment， the total effective rate of the observation group was significantly higher than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. After the treatment， the scores of MMSE in two groups were higher than before treatment， and the scores of MMSE in the observation group were significantly higher than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）； the ADL scores in two groups were lower than before treatment， the ADL scores in the observation group was significantly lower than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Compared with before the treatment， the TC， TG and LDL-C levels after the treatment significantly improved， and these in the observation group was significantly better than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）； compared with before the treatment， there was no significant difference of HDL-C levels in the control group after the treatment， the difference was not statistically significant （P > 0.05）， the HDL-C level in the observation group after the treatment was significantly higher， and this was significantly higher than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. After the treatment， the activity of SOD in the two groups was higher than that before the treatment， and the activity of SOD in observation group was significantly higher than in the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no obvious adverse reactions observed after treatment in two groups. Conclusion Butylphthalide Soft Capsules combined with Atorvastatin Calcium Tablets has significant clinica effect in VD patients，which can significantly improve the blood lipid level， increase the activity of SOD， and effectively improve VD symptoms in patients with dementia and mental state， improve the quality of life of patients.

[Key words] Vascular dementia； Butylphthalide Soft Capsules； Atorvastatin Calcium Tablets； Cognitive function

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是一組由腦血管疾病導致的智能及認知功能障礙綜合征，是老年性癡呆的常見病因之一。隨著人口老齡化日益嚴重，老年VD疾病的絕對及相對發病率均明顯升高[1]。目前，臨床上尚無較理想的特效藥物用于治療VD，而國內外研究顯示，在不增加藥物不良反應風險前提下，聯合用藥可通過多靶點、多途徑、多環節綜合治療VD的臨床療效顯著優于單一用藥[2-3]。他汀類藥物能有效阻斷β-淀粉樣蛋白形成，降低載脂蛋白E分泌水平，進而降低癡呆的發生率[4]。丁苯酞是一種多靶點作用的抗腦血管缺血藥物，具有對缺血性神經元損傷的保護作用[5]。本研究主要探討丁苯酞軟膠囊聯合阿托伐他汀鈣片治療血管性癡呆患者的臨床效果，為臨床治療VD提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年8月～2016年8月廣西中醫藥大學第一附屬醫院（以下簡稱“我院”）收治確診的80例VD患者，男48例，女32例；年齡60～82歲，平均（72.52±13.87）歲；病程3～12個月，平均（7.54±2.39）個月。采用隨機化信封法將患者分為對照組（40例）和觀察組（40例）兩組患者年齡、性別、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05）（表1），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會批準，所有患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

納入標準：符合美國DSM-Ⅳ癡呆的診斷標準[5]；符合1993年美國國立神經系統疾病與卒中研究所和瑞士神經科學研究國際協會（NINDS-AIREN）國際工作小組制定的血管性癡呆診斷標準[6]；有腦血管病的證據（CT或MRI），存在局限性神經系統體征與癥；Cornell抑郁量表（CSDD，1988）除外抑郁癥評分>8分；Hachinski缺血積分（HIS）≥7分；日常生活能力量表（ADL）量表評分>16分；12分<簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE）評分≤25分；有卒中史，卒中前無人知障礙。

排除標準：其他器質性腦病引起的人知功能及精神障礙者；文盲及半文盲者；合并心肝腎及血液系統等原發性疾病者；伴有嚴重性失語及人知障礙者；有精神疾病患者；丁苯酞及阿托伐他汀鈣片過敏者；病情危重患者。

1.2 方法

兩組患者給予常規治療（包括抗血小板、糾正水電解質紊亂、降血壓等），對照組給予口服丁苯酞軟膠囊（石藥集團恩必普藥業有限公司，生產批號：118170717）0.2 g/次，3次/d；觀察組在對照組治療的基礎上聯合給予阿托伐他汀鈣片（北京嘉林藥業股份有限公司，生產批號：170708）20 mg/次，1次/d，兩組均連續治療2個月。

1.3觀察指標

1.3.1 認知功能及日常生活能力

1.3.1.1 MMSE[7] 評價兩組患者治療前后的智能認知能力，主要包括7個方面（時間定向力、地點定向力、即刻記憶、注意力及計算力、延遲記憶、語言、視空間），共30項，總分為0～30分（正常：27分≤MMSE≤30分，認知功能障礙：MMSE<27分），分數越低，表明認知功能障礙越嚴重，癡呆嚴重程度分級為：輕度：MMSE評分≥21分；中度：10分≤MMSE評分≤20分；重度：MMSE評分≤9分。

1.3.1.2 臨床療效判定[8] MMSE≥4分為顯效，1分≤MMSE<4分為有效，MMSE<1分或MMSE評分無變化或減分為無效。總有效率=（顯效+有效）/總有效率×100%。

1.3.1.3 ADL[9] 評價兩組患者治療前后的生活能力，ADL共14個項目，主要包括自理、運動、家務、交流4個方面，總分為14～56分，最低14分，表示完全正常，ADL評分>14分，表示有不同程度的功能下降，臨界值為20分，分數越高表明生活能力越差。

1.3.2 血脂水平檢測

采用酶法檢測測定兩組患者治療前后的血脂水平，血脂指標主要包括三酰甘油（TG）、膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。

1.3.3 血清中超氧化物歧化酶測定

治療前后兩組患者分別于清晨空腹抽靜脈血5 mL，采用鄰苯三酚改良法檢測血清中超氧化物歧化酶（SOD）活性。

1.3.4 不良反應

觀察并記錄兩組血管性癡呆患者治療前后的不良反應發生。

1.4 統計學方法

采用統計軟件SPSS 20.0對數據進行分析，正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

治療后，觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后MMSE、ADL量表評分比較

治療前，兩組患者MMSE評分和ADL評分比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；與治療前比較，兩組患者治療后MMSE評分均高于治療前，ADL評分均低于治療前，差異有統計學意義（P < 0.05）；觀察組MMSE評分高于對照組， ADL評分明顯低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

治療前，兩組各血脂指標水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后，兩組患者TG、TC、LDL-C水平均低于治療前，且觀察組上述各指標水平顯著低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療后，觀察組患者HDL-C水平高于治療前（P < 0.05）；對照組治療后HDL-C水平與治療前比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；且治療后觀察組HDL-C水平顯著高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療前，兩組患者血清SOD活性比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后，兩組患者SOD活性均高于治療前，而觀察組SOD活性明顯高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表4。

2.5 不良反應

兩組患者治療后均較少出現頭痛、嗜睡、惡心等不良反應，不影響繼續用藥，且均未出現其他不良反應。

3 討論

VD是由一系列缺血性、出血性、急慢性、缺氧性等因素導致腦組織損傷引發的智能及認知功能障礙臨床綜合征。臨床表現為記憶和認知功能衰退，伴有精神異常[5]。隨著人口老齡化日益嚴重，VD已成為僅次于阿爾茲海默病（AD）的老年癡呆疾病，嚴重影響了老年人的生活質量[5，10]。VD的危險因素可能包括年齡、高血壓、高血脂、糖尿病、腦卒中史、卒中病灶部位及大小、卒中合并失語等。目前，VD 的發病機制尚不清楚，國內外研究顯示可能與大腦缺血，膽堿能通路受損；腦部神經元突觸改變；氧化應激產生過量自由基；興奮性氨基酸受體激活；細胞凋亡造成遲發性腦損害；炎性機制；基因突變等密切相關[11]。

目前，VD是可以預防的一種癡呆疾病。臨床上治療VD的藥物很多，但臨床上尚無明確治療的特效藥物，用藥主要采用對癥治療，其目的主要在于減緩認知功能衰退，改善患者的存質量[3，11]。丁苯酞是一種多基因、多靶點作用的抗缺血性腦血管病的一類新藥，它可以降低花生四烯酸含量，抑制自由基和提高抗氧化酶活性，發揮對缺血性中樞神經損傷的保護作用[12-13]。丁基苯酞還具有提高神經細胞線粒體和腦皮質中總SOD的活性，從而發揮抑制自由基的作用[14]。SOD是細胞內的一種抗氧化酶，人體內的垃圾清道夫，SOD是生物體內清除自由基的首要物質。腦缺氧缺血時，體內自由基生成過多，導致清除自由基的SOD消耗過多或受到抑制，使SOD活性下降[8，15-17]。阿托伐他汀鈣片為他汀類血脂調節藥，屬于三羥基三甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑[18]。它本身無活性，因口服吸收后的水解產物在體內競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，導致膽固醇的合成減少，使TG、LDL-C水平降低，HDL-C水平升高。它在冠心病和腦血管病的一級、二級預防上有至關重要作用[18-19]。

有研究顯示，聯合用藥治療VD的臨床療效顯著優于單一用藥[3]。本研究中，兩組血管性癡呆患者TC、TG、LDL-C水平均低于治療前（P < 0.05），且觀察組顯著低于對照組（P < 0.05）；對照組患者HDL-C水平較治療前無顯著變化（P > 0.05），觀察組患者HDL-C水平高于治療前，且觀察組顯著高于對照組（P < 0.05），研究提示，聯合用藥能夠顯著降低TC、TG、LDL-C水平，提高HDL-C水平，血脂調節作用良好。本研究顯示，治療后，兩組患者SOD活性均高于治療前，觀察組SOD活性明顯高于對照組（P < 0.05），提示聯合用藥能顯著優化VD患者的氧化/抗氧化平衡，提高SOD活性，降低自由基損傷，改善腦功能及記憶功能。有學者研究證實，丁苯酞可顯著降低腦卒中后所產生的精神癥狀（如抑郁、焦慮等）的發病率，加快卒中后神經功能損傷的恢復。同時，有研究表明，聯合丁苯酞軟膠囊及阿托伐他汀鈣片能有效改善患者的認知功能和日常生活能力[20-21]。本研究中，觀察組總有效率顯著高于對照組（P < 0.05），觀察組ADL評分明顯低于對照組，觀察組MMSE評分顯著高于對照組（P < 0.05），提示丁苯酞軟膠囊聯合阿托伐他汀鈣片改善VD患者的認知功能障礙和日常生活能力優于單一用藥療效。

綜上所述，丁苯酞軟膠囊聯合阿托伐他汀鈣片有明顯的臨床效果且優于單一用藥效果，能明顯改善VD患者血脂水平，提高超氧化物歧化酶活性水平，抑制自由基過多生成，保護腦神經細胞免受缺血損害，從而能有效改善VD患者的癡呆癥狀和精神狀態，提高患者的生活質量。

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（收稿日期：2018-02-02 本文編輯：蘇 暢）