全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中口服氨甲環(huán)酸療效與安全性的Meta分析*

黃 秋，黎曉雨，劉 凱，閆 冰，王永才，王紅川，歐云生

(1.四川省樂山市人民醫(yī)院骨科 614000；2.四川省樂山市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 614000； 3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科，重慶 400016)

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(TKA)圍術(shù)期出血量較大，危害患者安全。隨著關(guān)節(jié)置換術(shù)后加速康復(fù)理念的普及及社會血液資源供需日趨緊張，減少圍術(shù)期出血、降低輸血率已成為關(guān)節(jié)外科醫(yī)師關(guān)注的重要問題。氨甲環(huán)酸因其抗纖溶作用，可有效降低TKA圍術(shù)期失血，目前TKA中靜脈和局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸已經(jīng)被證實(shí)安全有效[1-2]。但口服使用氨甲環(huán)酸在TKA中的有效性和安全性尚不明了，缺乏相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)研究。因此本研究采用系統(tǒng)評價(jià)的方法對TKA中口服應(yīng)用氨甲環(huán)酸的隨機(jī)對照研究進(jìn)行Meta分析，分析其有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 研究設(shè)計(jì)類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，文種限定中英文。研究對象：初次行單側(cè)TKA的患者。分組設(shè)置包括：口服氨甲環(huán)酸組和空白對照組。結(jié)局指標(biāo)：術(shù)后血紅蛋白(Hb)下降幅度、輸血率、深靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 尸體研究、模型研究、指南、個(gè)案報(bào)道、綜述或?qū)＜乙庖姡换加邢嚓P(guān)血液疾病的研究。

1.2檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館、EMbase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，檢索時(shí)間均為從建庫至2017年6月。檢索文種限定中英文。中文檢索詞：氨甲環(huán)酸、口服、膝關(guān)節(jié)、置換。英文文獻(xiàn)的檢索詞：tranexamic acid，cyklokapron，oral，knee，replacement，arthroplasty。

1.3文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由兩名研究人員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目，若符合檢索要求，再依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)仔細(xì)閱讀文章摘要和全文。對于有爭論的文獻(xiàn)交由第三方評審。提取資料包括：作者，發(fā)表日期，樣本量，氨甲環(huán)酸使用方法和劑量，深靜脈血栓預(yù)防方法，測量指標(biāo)。為了獲得更詳細(xì)的資料，必要時(shí)和作者聯(lián)系。

1.4文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 采用改良Jadad量表對納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評估[3]，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量；采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估。由兩名研究人員(黃秋、黎曉雨)獨(dú)立完成質(zhì)量評價(jià)和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估。對于有爭論的文獻(xiàn)交給第三方評審。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用RevMan5.3.5軟件進(jìn)行Meta分析。術(shù)后Hb下降程度采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%CI；輸血率、深靜脈血栓發(fā)生率采用OR及其95%CI分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)的α值設(shè)為0.10，若P≥0.10和I2<50%則認(rèn)為具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；反之為異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1納入研究的基本情況 閱讀題目、摘要及全文后，最終納入5篇文獻(xiàn)[4-8]，全部為英文RCT文獻(xiàn)，發(fā)表年代為2004-2017年，包括608例患者，其中口服氨甲環(huán)酸組307例，對照組301例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究的一般資料見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

納入文獻(xiàn)年份樣本量(T/C,n/n)氨甲環(huán)酸用法、用量 深靜脈血栓預(yù)防 輸血指征結(jié)局指標(biāo)ALIPOUR等[4]2013年27/26術(shù)前2 h及術(shù)后6、12、18 h分別給予1 g依諾肝素未提供①③⑤BRADSHAW等[5]2012年26/20術(shù)前8～2 h給予3劑1.5 g,術(shù)后6～8 h給予1.5 g依諾肝素Hb<70 mg/mL或貧血癥狀明顯②③⑤LEE等[6]2017年94/95麻醉前2 h及術(shù)后6、12 h分別給予1 g物理預(yù)防Hb<80 mg/mL②③④⑤YUAN等[7]2017年140/140術(shù)前2 h及術(shù)后12 h分別給予20 mg/kg物理預(yù)防+利伐沙班Hb<80 mg/mL 或貧血癥狀明顯②③⑤ZOHAR等[8]2004年20/20術(shù)前1 h及術(shù)后6、12、18 h分別給予1 g依諾肝素紅細(xì)胞壓積小于28%②③⑤

T：氨甲環(huán)酸組；C：對照組；①術(shù)后出血量；②Hb降低幅度；③輸血率；④總出血量；⑤血栓并發(fā)癥

2.2納入研究的質(zhì)量評價(jià)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 改良Jadad評分(表2)：7分文獻(xiàn)1篇[7]，6分文獻(xiàn)1篇[5]，5分文獻(xiàn)1篇[4]，4分文獻(xiàn)2篇[6,8]，均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估：隨機(jī)序列產(chǎn)生及分配隱藏偏倚風(fēng)險(xiǎn)：5篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分組并報(bào)道隨機(jī)分組方法故均評定為“低風(fēng)險(xiǎn)”。實(shí)施偏倚風(fēng)險(xiǎn)：YUAN等[7]在雙盲、隱蔽隨機(jī)分組的基礎(chǔ)上采用了安慰劑，破盲風(fēng)險(xiǎn)低，故評定為“低風(fēng)險(xiǎn)”；LEE等[6]和ZOHAR等[8]實(shí)施單盲故評定為“高風(fēng)險(xiǎn)”；ALOPOUR等[4]實(shí)施雙盲，但未采用安慰劑具有較高的破盲風(fēng)險(xiǎn)，故評定為“高風(fēng)險(xiǎn)”；BRADSHAW等[5]采用雙盲但未提及具體方法，具有故評定為“未知”。測量偏倚風(fēng)險(xiǎn)：ZOHAR等[8]、YUAN等[7]和LEE等[6]對結(jié)果測量者實(shí)施盲法，故測量者偏倚評定為“低風(fēng)險(xiǎn)”；BRADSHAW等[5]和ALIPOUR等[4]未提及是否對測量者實(shí)施盲法，故評定為“未知”。隨訪偏倚風(fēng)險(xiǎn)：5篇文獻(xiàn)均未報(bào)道有失訪數(shù)據(jù)，故均評定為“低風(fēng)險(xiǎn)”。選擇性發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)：ZOHAR等[8]報(bào)道了術(shù)后Hb降低幅度，但僅有折線圖，無具體數(shù)值，經(jīng)聯(lián)系作者未得回復(fù)，故評定為“未知”；BRADSHAW等[5]報(bào)道了術(shù)后Hb降低幅度，但數(shù)據(jù)明顯不符合常理，Hb存在單位使用錯(cuò)誤的可能，經(jīng)聯(lián)系作者未得回復(fù)，故評定為“高風(fēng)險(xiǎn)”；其余文獻(xiàn)均為“低風(fēng)險(xiǎn)”。其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)：BRADSHAW等[5]因數(shù)據(jù)可能存在錯(cuò)誤，聯(lián)系作者未得回復(fù)，故評定為“高風(fēng)險(xiǎn)”；其余文獻(xiàn)評定為“低風(fēng)險(xiǎn)”。偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖及偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖見圖2。

表2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量的改良Jadad評分(分)

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1Hb下降幅度 4篇文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后Hb下降幅度。但ZOHAR等[8]僅有折線圖，無具體數(shù)值，經(jīng)聯(lián)系作者未得回復(fù)，故未納入Meta分析。BRADSHAW等[5]文中術(shù)后Hb下降為口服氨甲環(huán)酸組：175(136.1～214.7)mg/mL，空白對照組：247(202.2～291.8)mg/mL，數(shù)值與單位的搭配明顯不符合醫(yī)學(xué)常識，經(jīng)聯(lián)系作者未得到回復(fù)，考慮其數(shù)據(jù)可能有誤，故未納入Meta分析。最終Meta分析結(jié)果：異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=86%，P=0.008，提示研究間同質(zhì)性差，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：口服氨甲環(huán)酸組術(shù)后Hb降低幅度低于空白對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-6.03 mg/mL，95%CI(-9.54，-2.52)mg/mL，P=0.000 8]，見圖3。

2.3.2輸血率 5篇文獻(xiàn)報(bào)道了輸血率，各研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.50)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，口服氨甲環(huán)酸組輸血率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.33，95%CI(0.19，0.58)，P=0.000 1]，見圖4。

圖2 納入文獻(xiàn)的Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估

2.3.3術(shù)后深靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率 5篇文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后深靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生。各研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.90)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：口服氨甲環(huán)酸組術(shù)后深靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率與空白對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.30，95%CI(0.25，6.77)，P=0.75]，見圖5。

圖3 口服氨甲環(huán)酸組與空白對照組術(shù)后Hb降低幅度比較的Meta分析森林圖

圖4 口服氨甲環(huán)酸組與空白對照組輸血率比較的Meta分析結(jié)果森林圖

圖5 口服氨甲環(huán)酸組與空白對照組術(shù)后深靜脈血栓栓塞癥發(fā)生比較的Meta分析結(jié)果森林圖

3 討 論

TKA中為了便于安裝膝關(guān)節(jié)假體通常需要使用止血帶。止血帶使用期間肢體遠(yuǎn)端缺血、缺氧加之松開止血帶后的再灌注損傷使得大量纖溶酶原釋放，引起機(jī)體纖溶亢進(jìn)，這是TKA術(shù)后出血的主要原因之一[9]。氨甲環(huán)酸可與纖溶酶和纖溶酶原上纖維蛋白親和部位的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)強(qiáng)烈吸附,從而抑制纖維蛋白分解，減少因纖溶亢進(jìn)所致的出血[10]。局部和靜脈使用氨甲環(huán)酸已經(jīng)被證實(shí)能夠有效降低TKA圍術(shù)期出血[1-2]。但靜脈使用氨甲環(huán)酸存在嚴(yán)重藥物過敏反應(yīng)及輸液反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)[11]；局部使用則可能增加傷口感染，影響假體與骨組織的膠結(jié)及假體的使用壽命[12]。因此，進(jìn)一步優(yōu)化氨甲環(huán)酸的使用策略一直是關(guān)節(jié)外科醫(yī)生關(guān)心的熱點(diǎn)問題之一。

IRWIN等[13]將口服氨甲環(huán)酸應(yīng)用于髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中，發(fā)現(xiàn)口服氨甲環(huán)酸可以降低患者術(shù)后輸血需求，且經(jīng)濟(jì)成本更低。氨甲環(huán)酸口服吸收效率高，體質(zhì)量70 kg的志愿者口服2 g氨甲環(huán)酸后，血液于給藥后2～3 h達(dá)到10 mg/L的有效濃度，且濃度大于 10 mg/L持續(xù)6 h以上[13-15]。本Meta分析所納入的研究均在術(shù)前1～2 h有給藥，并在術(shù)后重復(fù)給藥，這使得術(shù)中、術(shù)后能長時(shí)間保持有效血藥濃度，有效地減少TKA圍術(shù)期出血，降低輸血率。但術(shù)后Hb下降幅度異質(zhì)性達(dá)到較大異質(zhì)性水平，其產(chǎn)生原因可能與患者基線水平，Hb復(fù)查時(shí)間，氨甲環(huán)酸的用法，用量不同等有關(guān)。至于術(shù)后總出血量這一指標(biāo)，僅LEE等[6]對其進(jìn)行報(bào)道，無法進(jìn)行Meta 分析。該研究顯示口服氨甲環(huán)酸組總出血量低于空白對照組。理論上抑制全身纖溶系統(tǒng)，會增加血栓性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。本研究納入文獻(xiàn)中口服氨甲環(huán)酸組3例(0.98%)出現(xiàn)深靜脈血栓栓塞并發(fā)癥，對照組2例(0.66%)，分析結(jié)果表明兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示口服氨甲環(huán)酸并不增加TKA術(shù)后深靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)，且各研究間不存在明顯異質(zhì)性。

本篇 Meta 分析也存在一定的局限性：(1)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)及其樣本量較少；(2)納入研究自身的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施方法上存在一定的局限；(3)各研究所采用的氨甲環(huán)酸使用時(shí)間和劑量存在差異，這使得部分指標(biāo)異質(zhì)性較大。

綜上所述，本Meta 分析證明了口服氨甲環(huán)酸可以有效減少TKA術(shù)后Hb下降及輸血率，且不增加血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)。盡管納入文獻(xiàn)較少且部分指標(biāo)異質(zhì)性較大，但考慮到所納入的研究均為改良Jadad評分大于或等于4分的高質(zhì)量隨機(jī)對照研究，且Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估提示偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小，故所得結(jié)論較為可靠。