A型肉毒桿菌毒素治療急性共同性內(nèi)斜視療效研究

杜 靜，何勇川，譚春華

(重慶愛(ài)爾眼科醫(yī)院小兒眼科 400020)

肉毒桿菌毒素(BoNT)是肉毒桿菌產(chǎn)生的一種神經(jīng)毒性蛋白，能阻斷乙酰膽堿在神經(jīng)肌肉接頭處的釋放，導(dǎo)致肌肉弛緩性麻痹[1]。根據(jù)毒素抗原譜分BONT為A～G 7種血清型，其中A型(BoNT-A)和B型廣泛用于臨床[2]。20世紀(jì)70年代ALAN首次發(fā)現(xiàn)眼外肌注射BoNT可以安全有效地矯正斜視而無(wú)需手術(shù)[3]，40年來(lái)其臨床應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中最多用途的臨床治療藥物之一[2,4]。近年來(lái)隨著智能手機(jī)的普及，急性共同性內(nèi)斜視(ACE)的發(fā)病率快速增長(zhǎng)，但用BoNT-A治療ACE在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中少見(jiàn)報(bào)道。本研究旨在評(píng)價(jià)BoNT-A注射治療早期ACE的療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 2017年1月至2018年1月共有8例早期ACE患者在本院接受了BoNT-A注射，平均年齡(22.9±5.83)歲，發(fā)病時(shí)間1周至4個(gè)月。所有患者發(fā)病前均長(zhǎng)時(shí)間使用智能手機(jī)且不戴眼鏡矯正近視，少數(shù)病例有長(zhǎng)時(shí)間疲勞駕駛、化膿性扁桃體炎導(dǎo)致的高熱等誘發(fā)因素。本研究所有患者均知情同意，研究通過(guò)了本院倫理委員會(huì)審批(002/2017)。

1.2方法

1.2.1治療前檢查 完善眼部及全身檢查，包括頭顱CT、裂隙燈及眼底檢查、睫狀肌麻痹驗(yàn)光、三棱鏡斜視度及眼球運(yùn)動(dòng)檢查、同視機(jī)檢查、Hess屏檢查、復(fù)視像檢查等。驗(yàn)光檢查發(fā)現(xiàn)患者均有小于-5.00 DS的輕中度近視，屈光度-1.25～-5.00 DS，平均-3.25 DS，且長(zhǎng)期未戴鏡矯正。三棱鏡檢查33 cm斜視度：+(23.1±9.6)PD，>6 m斜視度:+(38.1±19.9)PD ，平均+(30.6±13.5)PD，同視機(jī)檢查提示所有患者仍存在一定程度的雙眼視及近立體視，但融合范圍縮小。復(fù)視像檢查提示各方向復(fù)像距離相等，結(jié)合Hess屏檢查及眼底照片排除旋轉(zhuǎn)斜視、麻痹性及限制性斜視。進(jìn)一步排除了重癥肌無(wú)力、眼部器質(zhì)性病變、顱內(nèi)病變、眼外傷及其他全身系統(tǒng)疾病和感染后，給予每位患者斜視眼的內(nèi)直肌注射BoNT-A治療，劑量依斜視度和Hess屏檢查結(jié)果為1.5～10.0 U(斜視度小于10 PD使用1.5～5.0 U，10～30 PD用5.0～7.5 U，>30 PD使用10.0 U)。注射治療后1 d、1周、1個(gè)月、3個(gè)月、半年、1年門診隨訪觀察斜視及復(fù)視改善情況。

1.2.2治療方法 本研究使用的是蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司生產(chǎn)的注射用A型肉毒毒素 (BTXA)，患者在眼科無(wú)菌手術(shù)室用鹽酸丙美卡因(15 mL∶75 mg)眼液行結(jié)膜囊表面麻醉后，于術(shù)眼的內(nèi)直肌止端附近球結(jié)膜做1個(gè)3 mm橫向小切口，將生理鹽水稀釋配置成所需劑量藥液，將0.1 mL藥液注射入內(nèi)直肌止端3 mm后的肌腹內(nèi)，后用可吸收線縫合結(jié)膜切口1針。整個(gè)治療過(guò)程用時(shí)10 min，治療過(guò)程均順利，無(wú)一例訴不適。

1.2.3治愈標(biāo)準(zhǔn) 患者主覺(jué)復(fù)視癥狀消失，三棱鏡檢查斜視度正位±10 PD，Hess屏檢查基本正常。

2 結(jié) 果

以上病例在接受BoNT-A注射治療后，斜視及復(fù)視癥狀在1 d至2個(gè)月內(nèi)消失，多在注射后7～14 d顯現(xiàn)最大麻痹，Hess屏檢查示內(nèi)直肌功能恢復(fù)正常(圖1)，治療效果維持在3個(gè)月至1年以上，至今均未再接受斜視矯正手術(shù)治療，治愈率100%。其中1例輕度患者(術(shù)前檢查內(nèi)斜+15 PD)術(shù)后第2天復(fù)視即完全消失，維持了1年。2018年2月復(fù)發(fā)，誘因是前一天連續(xù)十幾個(gè)小時(shí)打麻將。該例患者再次接受了BoNT-A治療，在治療后第2天復(fù)視癥狀再次消失，眼位恢復(fù)正位。治療后囑患者注意休息和保持良好用眼習(xí)慣，直至目前未再?gòu)?fù)發(fā)。其余7例患者至今均未復(fù)發(fā)。另有1例患者術(shù)后1周出現(xiàn)過(guò)矯(外斜-20 PD)和輕度垂直復(fù)視(垂直斜視10 PD)，1個(gè)月后其斜視逐漸減輕，2個(gè)月后眼位恢復(fù)正位、復(fù)視消失。8例患者中共有3例(37.5%)在治療后出現(xiàn)輕中度上瞼下垂，1例(12.5%)患者早期出現(xiàn)過(guò)矯和輕度垂直斜視，均在2個(gè)月內(nèi)完全好轉(zhuǎn)，全部患者僅在注射部位有少量球結(jié)膜下出血，2周后逐漸吸收，未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

A:術(shù)前；B:術(shù)后

圖1 Hess屏檢查圖片

3 討 論

ACE是一類發(fā)生于青少年和成人的共同性內(nèi)斜視，其特點(diǎn)是急性發(fā)作、伴隨復(fù)視和輕中度屈光不正，根據(jù)臨床特點(diǎn)和發(fā)病原因分為3種類型[5]。1型(Swan型)：融合功能喪失型；2型(Franceschetti型)：伴輕度遠(yuǎn)視，無(wú)調(diào)節(jié)因素、融合阻斷史；3型(Bielschowsky型)：與近視相關(guān)，發(fā)生于小于-5.00 DS近視的成人。通常是因未戴鏡矯正，看書或使用手機(jī)時(shí)離屏幕太近，誘發(fā)過(guò)度的近感知集合和內(nèi)直肌過(guò)度緊張，外融合力減弱不足以控制內(nèi)直肌張力而導(dǎo)致的ACE，參與本研究的患者皆屬于此型。因此給患者斜視眼的內(nèi)直肌注射BoNT-A，在發(fā)病初期及時(shí)緩解內(nèi)直肌張力，可獲得眼位矯正。此次研究分析發(fā)現(xiàn)發(fā)病時(shí)間越早(不超過(guò)6個(gè)月)，斜視程度越輕(不超過(guò)60 PD)，術(shù)前雙眼視功能狀態(tài)較好及用眼習(xí)慣好的病例治療效果越好，起效越快。而治愈1年后復(fù)發(fā)的1例，提示在BoNT-A治療后若堅(jiān)持視功能訓(xùn)練完善雙眼視和堅(jiān)持戴眼鏡，保持良好用眼習(xí)慣則效果更穩(wěn)定。根據(jù)術(shù)前檢查使用合理的劑量且藥液準(zhǔn)確注射入內(nèi)直肌肌腹者，能取得理想的效果。但也有個(gè)別病例可能因劑量使用過(guò)多出現(xiàn)了過(guò)矯，或因注射不到位使藥液少量擴(kuò)散到附近的提上瞼肌、垂直肌導(dǎo)致了上瞼下垂和垂直斜視等并發(fā)癥發(fā)生。目前學(xué)術(shù)界沒(méi)有公認(rèn)的BoNT-A與斜視度相關(guān)的劑量標(biāo)準(zhǔn)，還需進(jìn)一步研究。國(guó)內(nèi)外同類研究多在患者的雙眼內(nèi)直肌注射BoNT-A[6-12]，而本研究只注射單眼(斜視眼)內(nèi)直肌也獲得雙眼眼位矯正，這可能與BoNT-A注射內(nèi)直肌后使內(nèi)、外直肌肌力得以重新調(diào)整分部有關(guān)，其具體作用機(jī)制至今不明。

BoNT-A治療斜視已有30多年歷史，可用于垂直斜視[6]、麻痹性斜視[7]、嬰幼兒內(nèi)斜視[8]、伴有腦癱的兒童內(nèi)斜視[9]、急性共同性內(nèi)斜視[10]和周期性內(nèi)斜視[11]，也可作為大角度嬰幼兒內(nèi)斜視手術(shù)中的增強(qiáng)治療[12]，是替代傳統(tǒng)斜視手術(shù)的有效手段。它具有3大優(yōu)勢(shì)：(1)對(duì)眼外肌及睫狀前循環(huán)干擾小；(2)可縮短療程、節(jié)約醫(yī)療成本，患者在發(fā)病初期即可接受治療改善癥狀；(3)操作簡(jiǎn)單、可重復(fù)注射、微創(chuàng)，同時(shí)患者心理可接受度高。BONT-A治療術(shù)后也有可能發(fā)生并發(fā)癥，如上瞼下垂、瞳孔散大、過(guò)矯、垂直斜視等[8]，這些大部分與藥液彌散有關(guān)且都是暫時(shí)的，隨著BoNT在神經(jīng)肌肉接頭處逐漸消耗3個(gè)月后都能恢復(fù)。

雖然BoNT在神經(jīng)肌肉接頭處的直接作用3個(gè)月后消失，但在臨床上對(duì)眼位調(diào)整持續(xù)產(chǎn)生效果，這種長(zhǎng)期效應(yīng)的機(jī)制目前還不明確，可能包含神經(jīng)肌肉交界處微觀解剖結(jié)構(gòu)的變化、雙眼視的重建和肌纖維的重塑等[13-14]。它還使注射肌肉萎縮同時(shí)通過(guò)改變肌筋膜力傳遞影響非注射的拮抗肌從而維持肌力平衡[15]。

總而言之，BoNT-A能安全有效地治療早期發(fā)病的ACE，對(duì)于恐懼和拒絕手術(shù)、要求盡快改善復(fù)視癥狀的患者，尤其是兒童患者，BoNT-A可作為首選治療方案。