枸櫞酸咖啡因治療新生兒呼吸窘迫綜合征的臨床研究*

尚 彪，董文斌，劉 娟，白 靜，田 鵬，丁小燕

(1.西南醫科大學附屬醫院新生兒科，四川瀘州 646000；2.四川省南充市中心醫院新生兒科 637000)

新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)是由于出生時或出生后短期內肺泡功能不成熟導致肺表面活性物質(PS)缺乏及肺結構發育不成熟所致的疾病，主要見于早產兒，在生后最初2 d逐漸加重[1]。臨床上，NRDS表現為早期出現的呼吸窘迫，包括紫紺、呻吟、吸氣性三凹征及呼吸急促，甚至發生呼吸衰竭，血氣分析可提示呼吸衰竭的嚴重性,一般體質量越輕，胎齡越小，越容易發生[2-3]。目前歐洲指南推薦治療新生兒呼吸窘迫除了使用PS物質(固爾蘇)替代治療，還聯用甲基黃嘌呤類藥物等興奮呼吸中樞治療[2]。有研究表明，枸櫞酸咖啡因較茶堿藥物存在不良反應小，療效更佳，半衰期長，易于給藥等優點，是聯合PS物質治療新生兒呼吸窘迫的理想藥物[4-8]。本文對收治的90例存在呼吸窘迫的新生兒進行分組對比，發現使用枸櫞酸咖啡因藥物治療NRDS效果令人滿意，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 將南充市中心醫院新生兒科收治的90例存在呼吸窘迫的新生兒分為咖啡因組、氨茶堿組和對照組，每組各30例。咖啡因組用枸櫞酸咖啡因藥物進行治療，其中男16例，女14例，體質量為(1 196±174)g，胎齡為(26.2±3.7)周；氨茶堿組用氨茶堿藥物進行治療，其中男14例，女26例，體質量為(1 126±163)g，胎齡為(27.6±2.8)周；對照組男12例，女18例，體質量為(1 202±159)g，胎齡為(27.2±2.8)周。排除標準：敗血癥患者；重度窒息和遺傳代謝疾病者。3組一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 咖啡因組、氨茶堿組和對照組新生兒均放入培養恒溫箱保溫，生后6 h內給予PS物質(固爾蘇)替代治療，治療劑量200 mg/kg,用插管-表面活性劑-拔管(INSURE)方法氣管內給藥[9]，然后給予常頻機械通氣或經鼻持續氣道正壓通氣(nCPAP)及營養支持、預防抗感染等治療，出生12～24 h內，咖啡因組首次注入20 mg/kg枸櫞酸咖啡因，24 h后改為5.0 mg·kg-1·d-1[10]；氨茶堿組首次注入5.0 mg/kg氨茶堿，12 h后改為每次2.5 mg/kg，每12小時1次；對照組不給予枸櫞酸咖啡因或氨茶堿治療；治療后仍無效的患者給予持續的nCPAP或常頻機械通氣治療，同時于治療開始前及治療后6 h使用呼吸機并用呼氣末阻斷法測定內源性呼氣末正壓，與此同時記錄下氣道阻力。治療前及治療后7 d測動脈血氣分析指標。

1.2.2檢測指標 (1)治療1～3 d，呼吸窘迫現象明顯減少且消失，無呼吸暫停，吸氧濃度小于或等于30%，吸氣峰壓(PIP)≤15 cm H2O或無需輔助通氣者為顯效；(2)治療4～5 d，呼吸窘迫現象緩解并消失，呼吸暫停次數小于或等于3次/天，吸氧濃度小于或等于30%，PIP≤15 cm H2O或轉為nCPAP治療為有效；(3)治療5～7 d，呼吸窘迫現象緩解并消失，PIP≤15 cm H2O吸氧濃度小于或等于30%，呼吸暫停次數小于或等于3次/天或可轉為nCPAP治療，為基本有效；(4)治療7 d以上，呼吸窘迫現象仍不緩解，吸氧濃度大于或等于30%且呼吸暫停次數大于或等于3次/天，仍需要輔助通氣或者死亡為無效。整體有效率為顯效率、基本有效率、有效率的總和。治療開始前1 h內及治療后24 h使用呼吸機并用呼氣末阻斷法測定內源性呼氣末正壓，與此同時記錄下氣道阻力。治療前1 h及治療后3 d測動脈血氣分析指標。

2 結 果

2.13組使用不同藥物的療效對比 咖啡因組整體有效率達到86.7%，氨茶堿組整體有效率為73.3%，對照組整體有效為56.7%，咖啡因組明顯高于氨茶堿組及對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 3組治療療效對比

a：P<0.05，與咖啡因組比較

2.23組呼吸力學在治療前及治療后24 h的變化 咖啡因組與氨茶堿組、對照組相比，內源性呼氣末正壓、氣道阻力均明顯較低，咖啡因組靜態順應性水平明顯高于氨茶堿組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.33組機械輔助通氣和nCPAP治療時間及治療前后的血氣指標比較 咖啡因組機械輔助通氣和nCPAP治療時間明顯短于氨茶堿組及對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后，3組的PaCO2和PaO2比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 3組呼吸力學在治療前后的變化

a：P<0.05，與咖啡因組比較；b：P<0.05，與氨茶堿組比較

表3 3組機械通氣和nCPAP治療時間及治療前后的血氣指標

a：P<0.05，與咖啡因組比較；b：P<0.05，與氨茶堿組比較

3 討 論

NRDS多發于早產兒，剛出生不久就會出現呼吸衰竭和呼吸困難等癥狀，發病機制主要是因為肺泡表面的活性物質不足，從而造成肺泡萎陷，產生大量分流，形成了嚴重的肺內低氧血癥[11]。目前臨床上治療NRDS主要是盡早使用PS物質和輔助通氣。除此以外，歐美NRDS防治指南指出，聯合枸櫞酸咖啡因對NRDS治療更佳[2]。枸櫞酸咖啡因作為甲基黃嘌呤藥物的代表，除了治療早產兒原發性呼吸暫停外，還可以增強延髓化學傳感器對二氧化碳的敏感性，使呼吸規律，潮氣量增加，抑制磷酸二酯酶，增加環磷酸腺苷cAMP水平。枸櫞酸咖啡因作用于各種神經介質如多巴胺等，同時通過鈣動員增加舒張壓和呼吸動力，減少膈肌疲勞，增強兒茶酚胺改善氧合作用，可廣泛地用于早產兒疾病的治療和預防中[12-13]。YODER等[14]研究后認為在出生后的24 h 內早期應用咖啡因聯合PS預防性治療可以提高肺表面張力及肺功能。而動物實驗研究表明，在出生12～24 h 內經咖啡因治療的動物與未經咖啡因治療的相比，呼吸道阻力明顯降低，呼吸系統順應性明顯升高[15]。美國病理家協會(CAP)研究也證實，與安慰劑組相比，咖啡因治療組能將有創機械通氣或者任何氣道正壓通氣和氧氣療法的應用治療時間縮短1周[15-16]。KASSIM等[17]甚至認為咖啡因通過改善肺部肌肉功能來抵御NRDS。本研究也發現使用枸櫞酸咖啡因治療NRDS的整體有效率明顯高于氨茶堿組和對照組，咖啡因組使用了枸櫞酸咖啡因藥物治療后，呼吸力學得到了極大的改善，其原因可能與枸櫞酸咖啡因枸櫞酸咖啡因具有可以舒緩支氣管，緩解膈肌疲勞的作用有關。 也有研究者認為其原因可能是枸櫞酸咖啡因可以刺激肺泡上皮細胞分泌的活性物質有關[18-19]。國內鄭偉等[20]認為早產兒應用枸櫞酸咖啡因可增加局部組織血氧供應,有助于組織氧合,尤其是nCPAP輔助通氣的RDS早產兒。此外，咖啡因組的機械輔助通氣時間明顯要短于氨茶堿組及對照組，可能是咖啡因組有效余氣量、吸氣末最大壓力及呼氣末最大壓力均明顯升高，而且觀察到呼吸系統順應性明顯增加、氣道阻力降低，這些藥效學行為通過改善呼吸肌的力量，在一定程度上輔助早產兒脫離機械通氣[21]。

綜上所述，在使用PS物質替代治療基礎上聯合使用枸櫞酸咖啡因藥物方法治療呼吸窘迫的新生兒安全有效，易于給藥且呼吸力學改變明顯，有助脫離機械通氣，臨床積極有效，可作為PS聯合治療NRDS的推薦藥物，值得推廣和運用。