腦白質(zhì)病變與帕金森病伴認(rèn)知功能障礙發(fā)生的相關(guān)性*

彭澤艷，董舒陽(yáng)，周華東

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生院，安徽蚌埠 233030；2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400042)

帕金森病(PD)和認(rèn)知功能障礙是老年人群常見的、緩慢進(jìn)展的神經(jīng)退行性疾病，常在同一老年個(gè)體中發(fā)生[1]。有研究顯示，65歲以上的人群中PD的發(fā)生率為1.7%，認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率為5%～10%[2-3]。隨著中國(guó)老年人口的急速增加，PD和認(rèn)知功能障礙的防治已成為老年醫(yī)學(xué)研究中的重點(diǎn)課題。20%～25%的60歲以上的PD患者同時(shí)伴有認(rèn)知功能障礙，其中約17%的PD患者伴有癡呆[1]。目前PD患者認(rèn)知功能障礙的病因及機(jī)制尚不完全清楚，其中高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙、飲酒已經(jīng)被證明與老年人群的PD、認(rèn)知功能障礙發(fā)生有關(guān)。隨著磁共振成像(MRI)的發(fā)展和廣泛應(yīng)用，腦白質(zhì)病變(WML)與PD和認(rèn)知功能障礙的關(guān)系引起了神經(jīng)病學(xué)研究學(xué)者的關(guān)注。WML被認(rèn)為是一種腦小血管疾病，通常在MRI的檢查中可被觀察到[4]，目前有不少研究已經(jīng)證明WML與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生明顯相關(guān)[5]。有文獻(xiàn)報(bào)道，在65歲以上的老年人群中，30%～55%的PD患者伴有WML[6]。但是，目前仍少有文獻(xiàn)研究WML對(duì)PD伴認(rèn)知功能障礙發(fā)生所起的作用及相關(guān)作用機(jī)制。因此，本課題組對(duì)此進(jìn)行研究，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年7月至2017年6月在大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所神經(jīng)內(nèi)科住院的60歲以上的412例PD患者納入研究，其中男223例，女189例，平均年齡(69.7±3.8)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于或等于60歲；被診斷為PD；頭顱MRI影像學(xué)資料完整；能配合神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試。排除標(biāo)準(zhǔn)：有明確腦卒中、腦外傷及顱內(nèi)腫瘤病史；有其他可能引起錐體外系癥狀及運(yùn)動(dòng)功能障礙的疾??；非PD的癡呆或認(rèn)知功能下降；有其他可能影響認(rèn)知功能的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如顱內(nèi)感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病、一氧化碳中毒等；因失語(yǔ)或其他原因不能配合神經(jīng)心理評(píng)估。本研究獲陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1臨床一般資料收集 入院后，收集所有納入患者的年齡、性別、教育水平、BMI等基本資料，以及吸煙、飲酒情況，高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、顱內(nèi)腫瘤、腦卒中等病史。

1.2.2PD的診斷 PD的診斷依照我國(guó)2016年制定的PD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。具體如下：診斷PD基于3個(gè)核心運(yùn)動(dòng)癥狀，即必須存在運(yùn)動(dòng)遲緩，并且至少存在靜止性震顫或肌強(qiáng)直2項(xiàng)癥狀中的1項(xiàng)；上述癥狀必須顯而易見。對(duì)患者PD癥狀嚴(yán)重程度的判斷基于統(tǒng)一PD評(píng)定量表第3部分(UPDRS part Ⅲ，運(yùn)動(dòng)檢查)及改良Hoehn & Yahr分期(H&Y)[8-9]。UPDRS part Ⅲ量表共14項(xiàng)，每項(xiàng)按照相應(yīng)癥狀嚴(yán)重程度不同為0～4分，無(wú)癥狀為0分，分?jǐn)?shù)越高相應(yīng)癥狀越重[8]。改良H&Y分期按照癥狀嚴(yán)重程度不同分為1～5期共7個(gè)分期(包括1.5、2.5期)，1期僅有單側(cè)癥狀；1.5期有單側(cè)癥狀及軸向(軀體)癥狀；2期有雙側(cè)癥狀但無(wú)平衡功能障礙；2.5期有輕度雙側(cè)癥狀，能從后拉測(cè)試中恢復(fù)；3期為輕至中度的雙側(cè)癥狀，存在姿勢(shì)不穩(wěn)，但能自理；4期為有嚴(yán)重的功能障礙，但站立和行走時(shí)不需要輔助；5期為臥床或需輪椅輔助。分期數(shù)值越高，表示PD癥狀越重[9]。

1.2.3認(rèn)知功能的評(píng)估 認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估方法：(1)采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(MMSE)中文版評(píng)價(jià)PD患者的認(rèn)知狀態(tài)。MMSE量表共10項(xiàng)30分，低教育水平者(受教育年限小于6年)小于或等于20分，高教育水平者(受教育年限大于或等于6 年)小于或等于24 分，被診斷為認(rèn)知功能障礙[10]。(2)通過Barthel指數(shù)量表評(píng)價(jià)日常生活能力，共10項(xiàng)100分，分?jǐn)?shù)越高代表患者獨(dú)立生活能力越強(qiáng)，>60分表示有輕度功能障礙，41～60分為中度功能障礙，≤40分為重度功能障礙[11]。本研究中，輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)的患者Barthel指數(shù)評(píng)分應(yīng)大于60分。(3)使用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)對(duì)PD患者的各認(rèn)知功能領(lǐng)域(注意力、執(zhí)行力、記憶力、語(yǔ)言能力及視覺空間能力)進(jìn)行評(píng)估[12]。

1.2.4WML的診斷 WML診斷標(biāo)準(zhǔn)：腦室旁和大腦深部區(qū)域在T2WI和FLAIR像呈高信號(hào)的斑塊狀或片狀病變，并且排除留空信號(hào)[13]。WML嚴(yán)重程度的分級(jí)診斷基于Fazekas視覺模擬評(píng)分法[5]，分為Fazekas 0～3級(jí)共4個(gè)等級(jí)。(1)0級(jí)表示無(wú)WML；(2)1級(jí)表示存在點(diǎn)狀病灶：?jiǎn)蝹€(gè)病灶直徑小于或等于9 mm，或簇狀病灶直徑小于20 mm；(3)2級(jí)表示存在融合的病變，但病變中無(wú)橋狀連接：?jiǎn)蝹€(gè)病灶面積10～20 mm，或簇狀病灶直徑大于或等于20 mm；(4)3級(jí)表示存在融合的病變，但是單個(gè)或融合為病灶直徑大于或等于20 mm。

WML的檢測(cè)采用3.0 T MRI進(jìn)行頭顱掃描(德國(guó)Siemens,MAGNETOM Verio 3.0T)，自旋回波序列頭部T1WI、T2WI、FLAIR軸位和T1WI矢狀位掃描，T1WI重復(fù)時(shí)間(TR)450 ms，回波時(shí)間(TE)15 ms，T2WI TR 4 000 ms，TE 120 ms。所有患者進(jìn)行橫斷面掃描，層厚3.0～6.0 mm，層間距0.3～0.6 mm，根據(jù)需要進(jìn)行矢狀面及冠狀面掃描。所有MRI影像的WML診斷均由有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估。

1.2.5PD-MCI及PDD的診斷 PD-MCI和PDD分別基于國(guó)際運(yùn)動(dòng)學(xué)會(huì)(MDS)于2012年及2007年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14-15]。PD-MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)患者被確診為PD。(2)PD患者認(rèn)知功能逐漸下降。(3)神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)已確認(rèn)患者認(rèn)知缺陷。(4)認(rèn)知功能障礙不足以干擾功能獨(dú)立性，但可能在復(fù)雜的功能任務(wù)上存在少許困難[14]。PDD的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)患者被確診為PD。(2)患者癡呆在PD發(fā)病后1年出現(xiàn)。(3)智能減退并影響患者日常生活。(4)患者的認(rèn)知功能評(píng)估注意力、執(zhí)行力、記憶力及視覺空間能力中有2項(xiàng)下降[15]。根據(jù)認(rèn)知功能狀態(tài)的不同，將納入研究的PD患者分為PD認(rèn)知功能正常組(PD-NC組，n=329)、PD伴輕度認(rèn)知功能障礙組(PD-MCI組，n=46)及PD伴癡呆組(PDD組，n=37)。

1.2.6觀察指標(biāo) 所有符合入組標(biāo)準(zhǔn)的PD患者均收集臨床一般資料，進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，完善顱腦MRI檢查，并進(jìn)行PD-MCI、PDD和WML的診斷。

2 結(jié) 果

2.1PD伴認(rèn)知功能障礙的臨床特點(diǎn) 與PD-NC組相比，PD-MCI組和PDD組患者年齡明顯較高，PD病程明顯較長(zhǎng)，低教育水平、高血壓、糖尿病、高脂血癥、WML發(fā)生的比例明顯較高，UPDRS part Ⅲ評(píng)分及改良H &Y分期數(shù)值明顯較高(P<0.05)，MMSE評(píng)分和Barthel指數(shù)評(píng)分較低(P<0.05)。同時(shí)，PDD組與PD-NC組相比，BMI明顯較高，見表1。

2.2相關(guān)危險(xiǎn)因素的Logistics回歸分析 在調(diào)整了年齡、BMI、PD病程、低教育水平、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、UPDRS part Ⅲ評(píng)分、改良H &Y分期及WML后，多因素Logistics回歸分析結(jié)果顯示年齡、PD病程、低教育水平、高血壓、糖尿病、高血脂癥、UPDRS part Ⅲ評(píng)分、改良H &Y分期分值與PD-MCI和PDD明顯相關(guān)，WML也與PD-MCI和PDD明顯相關(guān)(OR:2.28,95%CI:1.63～2.85;OR:2.59，95%CI:1.64～3.37)。同時(shí)，BMI、吸煙與PDD也明顯相關(guān)，見表2。

2.3WML與PD伴認(rèn)知功能障礙的關(guān)系 與PD-NC組患者相比，PD-MCI組患者中WML Fazekas 3級(jí)的比例明顯較高(19.6%vs. 5.5%,P=0.001)，同時(shí)PDD組患者中WML Fazekas 2級(jí)及3級(jí)的比例也明顯較高(21.7%vs. 7.3%,P=0.003;29.7%vs. 5.5%,P=0.001)，見圖1。

表1 PD伴認(rèn)知功能障礙的臨床特點(diǎn)

a：P<0.05，與PD-NC組比較

表2 PD伴認(rèn)知功能障礙相關(guān)危險(xiǎn)因素的Logistics回歸分析

圖1 WML程度與PD伴認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

2.4WML程度與PD伴認(rèn)知功能障礙的Logistics回歸分析 使用多因素Logistics回歸分析研究WML變嚴(yán)重程度與PD患者認(rèn)知功能障礙之間關(guān)系。在調(diào)整了年齡、BMI、PD病程、低教育水平、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、UPDRS part Ⅲ評(píng)分、H &Y等級(jí)及WML后，Logistics回歸分析結(jié)果顯示W(wǎng)ML Fazekas 3級(jí)與PD-MCI明顯相關(guān)(OR=2.52,95%CI:1.83～3.21)，同時(shí)WML Fazekas 2級(jí)及Fazekas 3級(jí)均與PDD明顯相關(guān)(2級(jí)，OR=2.27,95%CI:1.58～2.89；3級(jí)，OR=2.86,95%CI:1.94～3.87)，見表3。

表3 WML程度與PD伴認(rèn)知功能障礙的Logistics回歸分析

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，在中國(guó)老年人群中，WML增加了PD伴認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且WML的嚴(yán)重程度與PD患者認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度也有明顯相關(guān)性。KANDIAH等[16]基于新加坡老年人群的研究結(jié)果顯示， WML是PD患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的一種重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。KOSHIMORI等[17]的研究結(jié)果顯示，許多澳大利亞的PD患者都被發(fā)現(xiàn)同時(shí)存在WML，尤其是在雙側(cè)的額葉及顳葉的皮質(zhì)下部分，而這些部位與患者的執(zhí)行能力和其他認(rèn)知功能均有明顯相關(guān)性。所以他們認(rèn)為這些部位的WML對(duì)PD患者的認(rèn)知功能障礙而言，是一種早期的病理基礎(chǔ)。一項(xiàng)韓國(guó)的研究則發(fā)現(xiàn)，WML體積的大小是PD-MCI向PDD轉(zhuǎn)化的一種重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)[18]。也有研究通過磁共振彌散張量(DTI)觀察PD患者腦白質(zhì)纖維完整性，結(jié)果顯示腦白質(zhì)纖維完整性破壞的嚴(yán)重程度與PD患者認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[19]。

關(guān)于PD伴認(rèn)知功能障礙的其他危險(xiǎn)因素，有研究進(jìn)行了報(bào)道。一項(xiàng)美國(guó)的前瞻性研究對(duì)141名年齡為62～73歲的PD患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示認(rèn)知功能正常的PD患者在隨訪6年的過程中大約有一半發(fā)展為PD-MCI，而所有新發(fā)的PD-MCI在5年內(nèi)均發(fā)展為PDD。同時(shí)他們認(rèn)為更差的UPDRS運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分是PD患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)指標(biāo)[20]。一項(xiàng)來自于挪威、英國(guó)、美國(guó)、西班牙、意大利的多中心研究納入了1 346例PD患者，平均年齡為67.5歲，其中25.8%的PD患者被診斷為PD-MCI，而PD-MCI患者最常見的癥狀為記憶力下降[21]。目前有研究者認(rèn)為PD患者的認(rèn)知功能障礙也與年齡、低教育程度、PD的病程長(zhǎng)短、PD患者運(yùn)動(dòng)功能及語(yǔ)言功能障礙的嚴(yán)重程度有關(guān)[22]。還有部分研究還認(rèn)為PD-MCI是PDD的一種重要危險(xiǎn)因素，并且隨PD-MCI的程度加重，PDD的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[23]。

WML增加PD伴認(rèn)知功能障礙發(fā)生的機(jī)制目前尚不完全清楚。有研究表明，血管危險(xiǎn)因素與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生是密切相關(guān)的[24]。而WML是一種小血管疾病，WML的發(fā)生目前已被證實(shí)與高血壓密切相關(guān)，并且與糖尿病和血脂異常等血管危險(xiǎn)因素也有關(guān)[25]。本研究結(jié)果顯示W(wǎng)ML在中國(guó)老年P(guān)D患者中有較高的發(fā)生率，同時(shí)存在著較多的血管危險(xiǎn)因素，所以WML與PD患者認(rèn)知功能障礙的關(guān)系可能與血管危險(xiǎn)因素有一定相關(guān)性。目前，WML導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的機(jī)制已被許多文獻(xiàn)證實(shí)。其基本機(jī)制是WML造成腦白質(zhì)纖維完整性破壞，使大腦皮質(zhì)的各腦葉間聯(lián)系發(fā)生中斷，兩側(cè)大腦半球之間聯(lián)系異常，與情感和思維相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路受到破壞[26]。WML與黑質(zhì)紋狀體中多巴胺的病理性損失也有關(guān)，從而加重PD患者的椎體外系癥狀[6]。有研究證明，嚴(yán)重PD的運(yùn)動(dòng)功能癥狀與PD患者的認(rèn)知功能障礙也明顯相關(guān)[20]。因此，WML對(duì)神經(jīng)環(huán)路的破壞和多巴胺病理性損失的影響，可能與PD患者的認(rèn)知功能障礙有關(guān)。

此項(xiàng)研究仍存在一些局限性。(1)此研究為一項(xiàng)橫斷面研究，沒有對(duì)PD伴認(rèn)知功能障礙進(jìn)行前瞻性研究，也沒有能夠進(jìn)行WML對(duì)PD-MCI向PDD轉(zhuǎn)化影響的研究。(2)本項(xiàng)目?jī)H對(duì)WML的嚴(yán)重程度進(jìn)行的分級(jí)，而沒有按照WML部位進(jìn)行分類研究，如WML可以分為腦室旁和大腦深部區(qū)域。(3)DTI可以對(duì)腦白質(zhì)纖維完整性進(jìn)行更精準(zhǔn)地觀察，由于條件的限制，此項(xiàng)研究?jī)H采用磁共振的T2WI和FLAIR像對(duì)WML進(jìn)行觀察。

此研究結(jié)果顯示，WML是PD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的重要危險(xiǎn)因素。通過控制WML可能對(duì)PD伴認(rèn)知功能障礙的防治有重要作用。