依諾肝素對冠狀動脈介入治療的患者抗Xa因子活性及不良事件的影響

閆振富,豆倩云,陳 暉

(鄭州大學附屬鄭州中心醫院老年心內科，鄭州 450007)

冠心病(CHD)是指冠狀動脈發生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導致的缺血性心臟病[1]。臨床上常采用經皮冠狀動脈介入治療(PCI)來疏通狹窄甚至閉塞的冠狀動脈，改善心肌血流灌注。Xa因子可影響內、外源性凝血途徑，主要催化Ⅱ因子向Ⅱa因子轉化，因此抑制患者血漿中FⅡa與FXa的活性能夠達到有效的抗凝效果[2]。多年來在PCI術中抗凝劑使用的臨床經驗發現普通肝素有許多致命缺點[3]，而低分子肝素(LMWH)相對分子質量較小，生物利用度高，與普通肝素相比其抗凝效果穩定。本研究主要探討依諾肝素對行PCI的患者抗Xa因子活性及術后出血事件和缺血事件的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年6月至2016年10月本院心內科住院的186例行PCI的患者，分為對照組(普通肝素組)93例和觀察組(依諾肝素組)94例。納入標準：(1)急性心肌梗死；(2)不穩定型心絞痛；(3)年齡18～75歲；(4)所有患者均自愿參加本研究，已簽署知情同意書。排除標準：(1)有抗凝的禁忌證,如內臟活動性出血、活動性潰瘍、外周血小板計數小于100×109/L、收縮壓(SBP)>200 mm Hg或舒張壓(DBP)>120 mm Hg等；(2)肝、腎功能不全，血肌酐大于或等于228 μmol/L，丙氨酸轉氨酶(ALT)高于正常值3倍及以上；(3)孕婦及哺乳期婦女。本研究經醫院倫理委員會批準。兩組患者在年齡、體質量、血壓、ALT、肌酐、超敏肌鈣蛋白、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、凝血酶原時間、國際標準化比值、血紅蛋白、血小板及既往史方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者術前基線資料比較

續表1 兩組患者術前基線資料比較

1.2方法

1.2.1采集患者基線資料 入院后記錄患者年齡、性別、體質量、血壓及既往病史情況，收集血常規、心肌標記物、凝血功能、肝腎功能、血脂水平、空腹血糖、肝素類型、手術路徑、手術的持續時間及病變類型。

1.2.2處理方法 (1)術前3 d行規范雙聯抗血小板治療，德國拜耳公司阿司匹林腸溶片100 mg/d、法國賽諾菲公司硫酸氫氨氯化格雷片75 mg/d或術前一次性給予負荷劑量雙抗治療(阿司匹林腸溶片300 mg/d、硫酸氫氨氯化格雷片300 mg/d)。(2)由術者根據患者具體情況選擇經橈動脈或股動脈的穿刺路徑，成功送入鞘管后，觀察組經鞘管一次性給予依諾肝素1 mg/kg，對照組給予普通肝素100 U/kg，常規進行冠狀動脈造影，對病變的冠脈置入藥物洗脫支架，兩組為同一型號支架。術中、術后不再追加肝素或低分子肝素，不進行抗凝血監測。(3)術后均按常規劑量行雙聯抗血小板治療至少1個月。

1.2.3觀察指標

1.2.3.1血漿抗Xa因子活性 (1)收集樣本：觀察組使用依諾肝素后5、30、60、90、120、150、180 min時分別采集外周靜脈血2 mL注入抗凝的真空試管；(2)方法：采集的樣本以1 500 r/min離心10 min，分離出上層血漿；使用全自動血凝分析儀SysmexCA1500進行測定。收集抗Xa因予活性檢測結果，分析達標率。抗凝的有效性定義為患者抗Xa活性峰值大于0.5 IU/mL的比例大于95%。

1.2.3.2出血事件 包括穿刺部位出血、滲血及其他部位的出血(輕度出血包括大便潛血、牙齦出血、口腔黏膜出血、鼻腔出血及尿道出血等；重度出血包括顱內出血及消化道出血等)、非肝素皮下注射范圍的淤斑形成。記錄術后48 h內的出血事件。

1.2.3.3缺血事件 包括心源性休克、再發急性心肌梗死、頑固性心絞痛、有心電圖改變的胸悶、胸痛、心臟停搏、新發心律失常及死亡。記錄術后48 h內的缺血事件。

1.2.3.4隨訪 術后30 d，由專科醫師進行門診隨訪，比較兩組患者的臨床結局。心血管不良事件包括：動脈瘤、非致命的心肌梗死、非致命的腦血管事件及心源性死亡。

2 結 果

2.1兩組患者冠脈病變類型及診治資料比較 觀察組1例患者發生血栓形成，復查造影時前降支近端出現局限性低密度充盈缺損，補充依諾肝素后順利完成手術。兩組患者在冠脈病變類型及診治資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者冠脈病變類型及診治資料比較[n(%)]

2.2觀察組不同時間抗Xa因子活性比較 應用依諾肝素后5 min，所有患者抗Xa因子活性均可迅速達到0.5 IU/mL以上，而在150 min時，抗Xa因子活性出現下降，僅有91.3%患者達標，180 min時抗Xa因子活性僅有79.2%患者達標，見表3。

表3 觀察組不同時間抗Xa因子活性統計數據

2.3兩組患者術后48 h內出血事件比較 兩組患者術后48 h內出血事件比較差異有統計學意義(χ2=4.015，P=0.041)，觀察組滲血、出血、淤斑等情況均優于對照組；而缺血事件和臨床結局均差異無統計學意義，見表4。

表4 術后兩組患者48 h內的出血、缺血事件及30 d的臨床結局比較[n(%)]

3 討 論

LMWH是通過普通肝素制得的化合物，依諾肝素便是其中一種。依諾肝素目前已經在急性冠脈綜合征(ACS)的治療中得到了評估[4]。在大規模臨床試驗依諾肝素被證實優于普通肝素，成為不穩定性心絞痛(UA)/非ST抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者治療新的選擇[5]。依諾肝素較普通肝素抗Xa因子能力較強，療效更好，能達到更好的抗凝效果，且半衰期長、生物利用度高，皮下注射給藥方便。LMWH類藥物主要經腎臟代謝，部分可經過肝臟代謝，還可經過糞便排出[6]，嚴重腎功能不全的患者禁用，以避免藥物蓄積發生出血。近年來臨床應用中發現，持續使用普通肝素后，停用時可能出現反跳現象，增加不良事件發生率，這也是導致冠心病患者血管再狹窄的因素[7]。而LMWH無反跳現象，其抗凝作用平穩且持久[8]。

所有LMWH類藥物皮下注射時均能被注射的組織部位迅速吸收，有研究報道稱通過監測血漿中抗Xa因子活性，發現其絕對生物利用度可達90%，甚至更高[9]。因此根據其代謝峰值[10]，本研究在推注依諾肝素5 min開始測定抗Xa因子活性。由于LMWH半衰期比普通肝素長，本研究每隔30 min對抗Xa因子活性進行監測。有研究發現不同的LMWH類藥物通過靜脈藥半衰期差異顯著，而通過皮下注射給藥，半衰期沒有顯著差異[11]。依諾肝素相對分子質量最小，與其他種類LMWH比較生物利用度最高，皮下應用抗Xa因子半衰期為265 min。RIAZ等[11]通過研究證實皮下注射依諾肝素1 mg/kg，其有效抗凝活性可維持至少8 h。因此在注射依諾肝素8 h內行PCI，則無需在導管室中應用抗凝藥物。在黃兆輝等[12]的研究中發現，擇期PCI術中靜脈推注0.5 mg/kg依諾肝素，10 min內抗Xa因子活性均可達標。本研究發現應用依諾肝素5 min，所有患者抗Xa因子活性均可迅速達到0.5 IU/mL上，而在150 min時，抗Xa因子活性出現下降，僅有91.3%患者達標，180 min時抗Xa因子活性僅有79.2%患者達標。如果患者PCI手術時間超過2 h，建議術中追加依諾肝素，以保證患者抗凝的效果，避免發生血栓事件。

馬依彤等[13]發現依諾肝素與普通肝素比較，在治療UA患者時,可降低約20%臨床事件發生率。本研究發現兩組患者均有穿刺處滲血、出血和淤斑，出血事件普通肝素組例數大于依諾肝素組，有統計學意義。兩均以橈動脈路徑為主，出血事件都為輕微出血，均未對患的預后造成影響。目前國內多數導管室首選普通肝素進行抗凝，術前或術后使用LMWH抗凝治療，然而這種交叉用藥可能造成圍術期不良事件的發生。

綜上所述，PCI術中應用依諾肝素能夠起到有效的抗凝作用，不增加缺血事件的發生同時降低圍術期的出血事件。