社區居民心血管疾病血清細胞因子相關危險因素研究

殷白丁,薛 萍,楊 諾,劉 卓,唐玉立△

(1.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院社區醫療中心，北京 100038；2.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院心血管內科，北京 100038；3.黑龍江省牡丹江醫學院第二附屬醫院心血管內科，黑龍江牡丹江 157000)

隨著人民生活水平的提高，老齡化進程加快，社區居民心血管疾病(CVD)的發病率越來越高。有研究指出，CVD是老年疾病中發病率、病死率和致殘率最高的疾病之一[1]。CVD屬于慢性病，一旦發病需要長期服藥和嚴格控制飲食和活動，對患者、家庭和社會造成了經濟負擔，嚴重影響患者的生存質量[2]。多項研究指出，CVD的獨立危險因素包括年齡、吸煙、飲酒、糖尿病等[3-5]。目前關于血清炎癥因子是否是CVD的危險因素的研究較少，本文對宏觀危險因素和免疫因子危險因素進行雙向調查，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2012年1月至2017年12月在首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院社區醫療中心(西城區月壇街道復興門鐵路社區衛生服務站、豐臺區蓮花池西里社區衛生服務站、海淀區羊坊店街道會城門社區衛生服務站、海淀區羊坊店街道北蜂窩社區衛生服務站、北京世紀壇醫院鐵四區醫務室)管理的2 591例CVD患者作為病例組，以性別為匹配因素，選取同期在該中心進行健康體檢的2 510例非CVD人群作為對照組。病例組中有腦卒中患者653例和冠心病患者1 938例。腦卒中患者均經過血管造影顯示不同部位腦動脈狹窄、閉塞或扭曲而確診；冠心病患者經冠狀動脈造影及血管內成像技術確定冠狀動脈狹窄或閉塞而確診。對照組選取和病理組性別相同、年齡相近的在該中心進行體檢者。所有研究對象均簽署知情同意書，研究程序通過了本院的倫理審查。

1.2方法

1.2.1調查方法 對所有研究對象進行問卷調查和健康體檢。調查問卷由經驗豐富的社區全科醫生設計，并請流行病學專業人員進行審核。健康體檢包括：測量研究對象BMI，采用OMRON HEM-907電子血壓計測量右上臂血壓，包括收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)，測量兩次取平均值。取研究對象入檢時靜脈血2 mL，于北京世紀壇醫院采用AU5800全自動生化分析儀(貝克曼庫爾特，美國)測量低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、總膽固醇(TC)和三酰甘油(TG)；取空腹靜脈血2 mL，采用ELISA試劑盒(Sigma公司，美國)測量血清炎癥因子白細胞介素1(IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)的表達水平和核轉錄因子(NF-κB)的表達水平。

1.2.2相關變量的定義和分類標準 吸煙史：近4年里，曾吸煙超過6個月以上。飲酒史：調查前1年內飲酒超過3次以上。糖尿病：在排除引起血糖升高的其他原因的前提下，空腹血糖大于或等于7.0 mmol/L或餐后血糖大于或等于11.1 mmol/L。

2 結 果

2.1兩組研究對象相關資料單因素分析 兩組研究對象BMI、SBP、DBP、HDL、TC、TG、TNF-α、IL-1、IL-6和hs-CRP比較差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

2.2兩組研究對象Logistic回歸分析 將單因素分析具有統計學差異的變量引入非條件Logistic模型，采用似然比前進法進行分析，篩選標準α=0.10，在10個變量中，BMI、SBP、DBP、TNF-α、IL-1、IL-6、hs-CRP是社區居民心血管疾病的危險因素(P<0.05)，見表2。

表2 社區心血管疾病相關獨立危險因素分析

2.3NF-κB表達水平及與血清炎癥因子相關性分析 經比較，病例組血清NF-κB的表達量明顯高于對照組，差異有統計學意義(t=31.742，P<0.01)，見圖1。Pearson線性相關結果顯示，TNF-α(r=0.248，P=0.021)、IL-1(r=0.364，P<0.01)、IL-6(r=0.197，P=0.042)均與NF-κB呈現正相關。

圖1 兩組研究對象血清NF-κB表達水平

2.4hs-CRP在激活NF-κB信號通路的作用分析 以hs-CRP 800 ng/mL作為陽性判定標準，結果顯示hs-CRP陽性患者血清NF-κB表達量明顯高于hs-CRP陰性患者，差異有統計學意義(t=3.549,P=0.001)，見圖2。

圖2 病例組hs-CRP不用表達亞組間NF-κB表達情況

3 討 論

避免CVD的有效措施之一即一級預防[6]，一級預防又稱為病因預防，即在疾病發生之前，通過對疾病病因的預防來預防疾病發生。有研究顯示[7]，CVD發生時伴有多種炎癥因子和血清生化指標的改變，因此，為了探究本社區居民CVD在血清生化指標和血清炎癥因子方面的危險因素，筆者對本社區2 591例CVD患者和2 510例非CVD人群進行相關危險因素調查。Logistic回歸分析結果顯示，除了BMI、SBP、DBP是CVD已知且公認的獨立危險因素外，TNF-α、IL-1、IL-6和hs-CRP也是社區居民CVD的獨立危險因素，提示CVD患者免疫因子水平，也存在危險因素。2017年的一項國外研究顯示，肥胖患者血清炎癥因子IL-1和IL-6的表達量明顯高于健康患者[8]。同期，HERDER等[8]在研究中指出，CVD患者大多同時或先期患有高脂血癥、肥胖或糖尿病，以上3個因素均能夠在不同程度改變血流動力學指標，令血管壁受到不同程度的損傷，從而促使血管上皮細胞表達并分泌以IL-6為主的炎癥因子。2016年，有研究采用C57BL/6J小鼠進行糖尿病和肥胖造模，Western blot結果顯示模型組小鼠心組織中I-kBα蛋白表達水平明顯降低[9]，外周血ELISA結果顯示Th1型反應主要炎癥因子IL-1、IL-6和TNF-α均明顯高于正常對照組小鼠[10]，糖尿病和肥胖能夠通過激活NF-kB通路而實現炎癥因子的表達，間接證明了IL-1、IL-6和TNF-α可能是CVD的危險因素。為了進一步探究3種炎癥因子的高表達與NF-κB信號通路被激活是否具有相關，本研究發現病例組血清NF-κB表達水平明顯高于對照組。Pearson相關分析結果顯示，NF-κB的表達與IL-1、IL-6和TNF-α存在明顯正相關。hs-CRP是有肝臟表達并分泌的最早的炎癥指標[11]，是最敏感的炎癥指標，它能夠繼續誘導多種炎癥細胞募集并表達分泌炎癥因子。而Th1型炎癥因子的表達離不開NF-κB的參與，本研究發現hs-CRP陽性患者的NF-κB的表達水平明顯高于hs-CRP陰性患者。2013年一項研究顯示，hs-CRP刺激293細胞24 h后血清炎癥因子表達均明顯升高，同時Western blot結果顯示NF-κB通路接頭蛋白MyD88表達升高，同時IκBα磷酸化水平增加[12]，間接證明了本研究結果的正確性。

綜上所述，TNF-α、IL-1、IL-6和hs-CRP是社區居民CVD的獨立危險因素，hs-CRP能夠激活NF-κB通路，從而達到提高炎癥因子的表達水平的作用。