胰腺癌診斷的有效方法與敏感性研究

李 強,姜 華,王汝良,潘洪良

(牡丹江醫學院附屬紅旗醫院：1.放射線科；2.設備科;黑龍江牡丹江 157011)

胰腺癌作為一種多發性消化系統腫瘤，早期癥狀隱匿，不易被發現，患者在確診時往往已經處于疾病的中晚期，治療難度大，預后差[1]。CT檢查一直被作為胰腺癌鑒別和診斷的常用方法，但是僅對疑似胰腺癌患者進行CT檢查，診斷靈敏度和特異性都較差，容易造成誤診和漏診。目前，臨床上最常用于診斷胰腺癌的血清腫瘤標志物是血清糖鏈抗原19-9(CA19-9)，作為一種單延酸神經節苷酯抗原，在單獨進行胰腺癌診斷時的靈敏度和特異性都較高[2-3]。另外，血管生長因子(VEGF-C)具有刺激血管內皮細胞增生的生理作用，細胞膜糖蛋白Endoglin可通過調節其他細胞因子參與血管的重塑和發育過程[4-5]。因此，本研究也將Endoglin和VEGF-C作為腫瘤標志物進行檢測。本研究旨在探討CT聯合上述3種血清腫瘤標志物檢測用于胰腺癌診斷的敏感性和特異性，為臨床胰腺癌的診斷提供更多的參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2010年2月至2016年2月來本院進行治療的胰腺病變患者，按照納入標準和排除標準選擇其中92例。對所有92例患者均進行手術或穿刺活檢，經病理檢查確診為胰腺癌或非胰腺癌。其中胰腺癌組44例，男23例，女21例；年齡45～72歲，平均年齡(59.83±2.61)歲，其中有12例胰體癌患者、18例胰尾癌患者和14例胰體尾癌患者；非胰腺癌組48例，男26例，女22例；年齡42～69歲，平均年齡(58.24±2.43)歲，其中有18例炎性假瘤患者、17例囊腺瘤患者和13例胰腺假性囊腫患者。另選擇同一時間來本院進行體檢的健康人群40例，作為對照組，其中，男21例，女19例；年齡41～67歲，平均年齡(57.63±2.90)歲。3組對象在性別和年齡上比較差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究獲得了醫院醫學倫理委員會的批準，所有受試者均對研究內容知情同意并簽署了知情同意書。納入標準：(1)所有胰腺病變患者均接受病理切片檢查；(2)患者在本研究之前半年內未接受過其他任何形式的治療；(3)患者依從性較好，可以配合完成各項檢查和治療；(4)入選的健康受試者近期3次體檢均未出現任何生化指標超標，血壓平穩，血糖正常。排除標準：(1)肝腎功能不全患者；(2)HIV攜帶者；(3)并發嚴重高血壓、糖尿病、心肺嚴重疾病及其他重要器官功能障礙者；(4)對研究使用的對比劑過敏者。

1.2方法

1.2.1CT成像檢查 患者分組成功后即可接受CT成像檢查。本研究采用購自東芝公司的Toshlba Aqulion 64排螺旋CT對所有患者進行CT檢查。參數設置如下：120 kV、mA自動匹配，螺距1.375，層厚/間距為5 mm，自動重建2.0 mm。首先平掃患者上腹，而后雙期動態增強掃描患者胰腺區域。采用高壓注射器由患者的肘靜脈向患者體內注入100 mL碘對比劑，注射后40 s開始進行胰腺期掃描，60 s后進行門靜脈期掃描。同時由3位主任醫師對所有患者的CT圖像進行評價，記錄患者圖像中病灶有無變形、局限性增大、邊緣模糊、密度不均勻、胰管擴張特征，并對胰腺病變進行定性診斷，若3人意見不一致，以其中意見一致的2人的CT陽性判斷為準。

1.2.2血液樣品采集和檢測 患者CT檢查后進行血樣采集。所有患者均禁食12 h后取靜脈血，離心，收集血清用于Endoglin、CA19-9和VEGF水平測定。采用貝克曼庫爾特UniCelDxI 800全自動化學發光免疫分析儀及其配套試劑盒測定血清CA19-9水平；采用優爾武漢生物科技公司的ELISA試劑盒和北京普天新橋技術有限公司的PT-3502型自動酶標儀測定患者血清中Endoglin和VEGF水平。血清Endoglin的參考上限值為4.5 μg/L，CA19-9的參考上限值為37 U/mL，VEGF的參考上限值為720 ng/mL[7]。聯合診斷時，4項指標只要有一項指標檢出胰腺癌，即表示檢出胰腺癌，若4項指標均為陰性，則表示未檢出。

1.3統計學處理 采用SPSS17.0統計軟件分析，計量資料進行正態檢驗，非正態分布的計量資料采用M(P25～P75)表示，統計學分析使用非參數Mann-Whitney檢驗；計數資料用例數或百分率表示，采用χ2分析；一致性檢驗采用Kappa檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.13組受試者CT征象比較 胰腺癌組患者CT圖像中出現病灶變形、邊緣模糊和密度不均勻的比例顯著高于非胰腺組患者和對照組受試者(P<0.05)，見表1。

2.23組患者血清標志物檢測結果 胰腺癌組患者血清Endoglin、CA19-9和VEGF水平高于對照組受試者(P<0.05)，也顯著高于非胰腺癌患者(P<0.05)，良性病變組患者血清Endoglin、CA19-9和VEGF水平與對照組受試者相比差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3CT圖像和血清標志物單獨以及聯合診斷分析 CT圖像和血清腫瘤標志物單獨診斷和聯合診斷見表3，聯合診斷可顯著提高胰腺癌的診斷的敏感性和陰性預測值，與病理檢查結果的一致性最高。CT圖像和血清腫瘤標志物單獨診斷和聯合診斷的受試者工作特征(ROC)曲線見圖1，CT、Endoglin、VEGF-C和CA19-9單獨診斷的曲線下面積(AUC)分別為0.760、0.860、0.860和0.670，四者聯合診斷的AUC為0.892，高于單獨檢測(P<0.05)。

表1 3組對象CT成像征象對比[n(%)]

表2 3組對象血清標志物檢測水平比較[M(P25,P75)]

a：P<0.05，與對照組比較；b：P<0.05，與良性病變組比較

表3 CT圖像和血清標志物單獨以及聯合診斷比較

圖1 單獨檢測和聯合檢測的ROC工作曲線

3 討 論

目前，對胰腺癌的臨床治療要求對疾病做到盡早發現，從而及時切除病灶，可有效延長患者的生存期限。過去，CT成像一直為胰腺癌的診斷提供很多有價值的臨床信息，隨著影像學檢查技術的發展，現在，一次CT掃描可得到重建不同層厚CT圖像的數據，成像速度快，包容范圍大，可實現某些臟器的多時相動態增強檢查及功能研究[6-7]。本研究采用64排螺旋CT對所有受試者進行胰腺掃描檢查，結果顯示，胰腺癌患者的CT圖像表現出典型的特征。絕大多數胰腺癌患者的病灶在CT圖像中都顯示出出現病灶變形、邊緣模糊和密度不均勻。本研究中，3名主治醫師對所有患者的CT圖像進行診斷判別，最終顯示，僅采用CT圖像作為診斷指標雖然敏感性高，但診斷特異性較低，僅為67.05%。CT圖像對胰腺癌進行診斷，掃描速度快，可快速獲得圖像結果，且圖像分辨率較高、可以進一步進行圖像的后期處理，雖然特異性不高，但是在臨床運用中仍然存在巨大價值[8-9]。

血清腫瘤標志物由機體與腫瘤細胞相互作用分泌產生，通過對其檢測可以有效反映腫瘤組織內部環境和腫瘤細胞生長狀況。近年來，隨著診斷科學的不斷發展，對血清腫瘤標志物的檢測越來越受到臨床工作者重視，這種檢測方法方便、快捷，可以為臨床診斷提供有價值的信息[10-11]。Endoglin、VEGF-C和CA19-9是3種典型的血清腫瘤標志物。其中，Endoglin是一種由633個氨基酸構成的膜結合性糖蛋白，在正常機體中，Endoglin是機體血管生成和生長所必需的因子，表達較低，但在腫瘤患者體內，由于腫瘤細胞的生長、增殖和轉移都離不開新血管的生成，Endoglin會過度表達[12]。VEGF-C是體內重要的血管生長調節因子，它可以促進腫瘤組織周圍血管的生長，確保腫瘤組織的血氧供應[13]。CA19-9在胰腺癌的診斷中運用廣泛，即可運用到胰腺癌的早期診斷中，也可作為患者預后監測的指標。本研究表明，胰腺癌組患者血清Endoglin、CA19-9和VEGF水平高于對照組受試者(P<0.05)，也顯著高于非胰腺癌患者(P<0.05)，良性病變組患者血清Endoglin、CA19-9和VEGF水平與對照組受試者相比差異無統計學意義(P>0.05)。另外，在此3種標志物中，Endoglin的特異性最高，為81.82%，VEGF-C的敏感性最高，為77.27%。總體而言，3種血清腫瘤標志物單獨運用時對胰腺癌診斷的特異性和敏感性都不十分高，這是由于其一他們在健康機體中也存在少量表達，其二在非腫瘤患者體內當存在內皮損傷時Endoglin和VEGF-C也會大量表達。為了提高胰腺癌診斷的敏感性和特異性，將這3種血清腫瘤標志物檢測和CT檢測聯合起來，進行診斷，可以顯著增加診斷的敏感性。聯合診斷的敏感性高達97.72%，可以滿足臨床需求。

胰腺癌的發病機制多樣，其分子生物學特征也復雜多變，僅僅依靠CT檢測或是血清腫瘤標志物檢測無法得到令人滿意的效果。研究表明，迄今為止發現和運用到臨床的多種血清腫瘤標志物幾乎都無法做到同時具有較高的敏感性和特異性。因此，在臨床中對胰腺癌的診斷還是需要多種診斷手段互補，以發揮不同的診斷方式之間的優勢，增加診斷的準確性。目前，臨床醫學的發現趨勢也是將影像學手段與分子生物學的檢測相結合，服務于臨床診斷和治療[14]。一方面CT圖像可以幫助判斷病灶位置、癌癥分期和分型，但是無法獲得腫瘤細胞的生物學信息；另一方面腫瘤標志物由腫瘤組織和機體相互作用產生，可以很好地反映腫瘤組織的增殖分化狀況，但是它卻無法直觀描述對腫瘤的外在形態[15]。因此，將兩者有機地結合起來是目前臨床診斷的發展方向。

綜上所述，CT聯合Endoglin、VEGF-C和CA19-9檢測用于胰腺癌診斷的敏感性與特異性均優于CT和血清腫瘤標志物單獨診斷的敏感性與特異性。