腦白質高信號與認知功能障礙：基于FLAIR高信號的定量研究

葉娜，Wei Wen，王金芳，3，石慶麗，4，李越秀，陳紅燕，Perminder Sachdev，王擁軍，張玉梅

白質高信號（white matter hyperintensity，WMH）是T2加權成像（T2weighted imaging，T2WI）及液體衰減反轉恢復序列（fluidattenuated inversion recovery，FLAIR）的異常高信號[1]。WMH在人群中發生率極高，最常見的臨床表現為認知障礙，且是卒中和癡呆的重要危險因素[2]。大量研究表明WMH在“正常人”中高發，并且隨著年齡的增長，其發病率逐漸增高。2010年一項薈萃分析及系統評價指出64歲左右的人群WMH的發生率為11%～21%，而82歲人群中發生率則高達94%[2]。有研究隨訪了547位65～80歲認知功能正常的社區居民，7年后有143位居民進展為癡呆，129位居民發生輕度認知障礙，測量這些居民基線T2WI白質體積，校正潛在的混雜因素（年齡、性別、載脂蛋白E4基因型、抑郁癥狀、血管病理、高血壓、受教育程度、病前智力和大腦總體積）后，白質體積嚴重受損的居民發生癡呆及輕度認知障礙的風險大大增高（風險比1.69，95%可信區間1.10～2.58，P=0.02）[3]。此外，大多研究均應用視覺量表對WMH進行了半定量的分級、分型[4-6]，而病理學研究表明WMH的發生是逐漸進展、連續變化的，在發病初期，一些很小的病灶無法被肉眼識別。因此，開發WMH的定量技術并應用到WMH所致的認知障礙的研究中，將為揭示WMH與認知障礙的關系提供新依據。本課題組對研究對象進行了認知功能評價，并對其進行了磁共振掃描，使用澳大利亞南新威爾士大學的Wei Wen等[7-8]于2009年開發的一種基于FLAIR序列進行定量測量的軟件，分別計算了全腦、側腦室旁及深部皮層下表現為WMH的白質（即受損白質）的體積，并與認知功能評分進行了偏相關分析。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 本研究符合赫爾辛基宣言，并經北京天壇醫院倫理委員會批準，于2011年1月1日-2017年1月1日在北京天壇醫院招募進行健康體檢的50～85歲社區居民。

1.1.1 入組標準 ①年齡50～85歲；②無卒中、頭部外傷、腦炎、癲癇、帕金森病、阿爾茲海默癥、額顳葉癡呆、亨廷頓病等中樞神經系統疾病史，無引起認知障礙的全身系統性疾病；③無影響神經心理檢查的疾病，包括聽力、視力嚴重障礙，失語、優勢側偏癱等；④無先天精神發育遲緩或焦慮抑郁癥等精神疾病史（漢密爾頓抑郁量表評分＜7分，漢密爾頓焦慮量表評分＜7分，排除焦慮抑郁及特定原因引起的認知障礙）；⑤未服用影響認知功能的藥物；⑥體內無金屬物品，能夠配合完成磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查；⑦可以配合完成認知功能評價[簡易精神狀態量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利爾認知量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）]；⑧簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準 ①頭顱MRI提示除WMH以外的小血管病，如靜息性梗死或腔隙灶、微出血等；②頭顱MRI明確提示皮層或海馬萎縮；③Hachiski缺血量表提示認知障礙可能為變性疾病所致；④有酒精或藥物依賴；⑤有意識障礙、失語等其他影響認知評測的疾病；⑥嚴重心臟、肺、肝臟、腎臟功能障礙，重度內分泌、感染性、中毒性全身系統性疾病等或嚴重胃腸道疾病、腫瘤等影響認知功能評價及無法完成MRI。

1.1.3 脫落標準 磁共振掃描過程中未完成全部序列、參數不一致或頭動＞3 mm，影響圖像效果。

共163例社區居民參與最初的認知功能評價，78例未采集FLAIR序列，在剩余的85例中，3例重復參與了課題，8例未完成MMSE和MoCA測評，2例僅完成了MMSE而未進行MoCA測評，3例MoCA分項得分缺失，4例基本人口學信息缺失，2例基本信息有誤（如1例顯示年齡為1歲），共剩余63例最終納入統計分析。

1.2 數據采集和管理

1.2.1 基本資料 試驗前，對全部研究對象介紹研究目的，并簽署知情同意書。了解研究對象腦白質高信號情況，采集一般情況，包括年齡、性別、受教育程度、職業等，了解既往病史以及吸煙、飲酒史。

1.2.2 認知功能評價 在安靜、無外界干擾的房間由專業為認知障礙方向并經過全國言語障礙、吞咽困難、認知障礙培訓班培訓，經結業考試合格的神經病學專業學位研究生對研究對象行MMSE、MoCA測評。

1.2.3 影像學數據采集 對全部研究對象在入組1周內進行影像學檢查。采用德國Siemens公司Magnetom Trio Tim 3.0T MR掃描儀對研究對象進行頭部掃描。研究對象頭部用套墊固定，保持整個掃描期間盡量不動。掃描前，將燈光調暗并告知被試者保持清醒、閉目、全身放松狀態。掃描時將研究對象雙耳內加耳塞，盡量減少機器噪聲的影響。每次掃描開始前測量研究對象呼吸、脈搏是否平穩，然后進行定位像及常規序列掃描，保證采集數據的有效性。所有研究對象均由一位影像科專業技術人員進行頭顱核磁數據采集。

全部研究對象進行T1WI、T2WI、FLAIR掃描。掃描參數分別為：①T1WI：TR2000 ms，TE 9.8 ms，層厚5 mm，層數24，層間距1 mm，矩陣256×256，視野（FOV）220 mm×220 mm，掃描時間1分30秒；②T2WI：TR4500 ms，TE84 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，矩陣256×256，視野（FOV）220 mm×220 mm，掃描時間1分18秒；③FLAIR：TR8000 ms，TE94 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，矩陣256×256，視野（FOV）220 mm×220 mm，掃描時間1分54秒。

1.3 統計學處理

1.3.1 影像學數據后處理 本研究使用K-近鄰（KNN，一種有監督的機器學習算法）算法，并使用基于集群的WMH分割工具箱對MRI數據進行了處理。①預處理：首先將FLAIR和T1WI數據配準到標準空間。②在這個標準空間中，根據解剖學知識計算某一白質區域（由根據模板劃分的一簇體素組成，如側腦室旁、深部皮層下）距離腦室邊界的距離，然后結合信號強度特征計算其屬于特定組織類型（白質、灰質和腦脊液）的概率。WMH需要滿足T1WI呈低信號，FLAIR呈高信號。③計算該白質區域的信號強度，并將其與某種組織類型（白質、灰質和腦脊液）的平均強度進行比較，得到該白質區域的信號強度特征。④然后本研究使用K-NN算法結合解剖位置、體素簇的大小以及MRI信號強度特征以確定該體素簇是否屬于WMH（此前，該方法經過如下驗證：在10位研究對象中，找一個新的體素簇，查詢觀察提取以上特征，應用分類模型計算其準確檢測出WMH的概率，找到最合適的信號強度閾值）。⑤定義信號強度閾值，完成WMH地圖的創建，然后分割成子區域，包括全腦WMH、腦室周圍WMH及深部皮層下WMH。⑥使用基于馬爾福隨機場（快速）工具自動分割所有被試的WMH集群并計算其體積大小。

1.3.2 一般數據及相關分析 ①用ACESS 2010建立數據庫，輸入所有研究對象信息，導出Excel，采用SPSS 17.0分析。②所有研究對象年齡以均數±標準差表示。③采用Spearman分析法分別計算年齡、性別及教育程度與MMSE、MoCA總分的相關性，再進行MMSE、MoCA總分與全腦、側腦室旁、深部皮層下受損腦白質體積之間的偏相關性分析。

2 結果

2.1 基本信息的干擾 全部研究對象平均年齡（59.40±10.29）歲；男33例（52.38%），女30例（47.62%）；大學本科及以上24例（38.10%），高中14例（22.22%），初中23例（36.50%），小學2例（3.18%）；有高血壓史23例（36.51%），糖尿病史15例（23.81%），高脂血癥史10例（15.87%），冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史3例（4.76%），心力衰竭史1例（1.59%），其他心臟病史1例（1.59%），頭暈或眩暈3例（4.76%），外傷史1例（1.59%），手術史5例（7.94%）；從不吸煙47例（74.60%），以前吸煙，現在戒煙12例（19.05%），目前仍吸煙4例（6.35%）；不飲酒44例（69.84%），適量飲酒（＜2個標準飲酒量/日）15例（23.82%），中度飲酒（2～5個標準飲酒量/日）2例（3.17%），重度飲酒（≥5個標準飲酒量/日）2例（3.17%）；運動（每次30 min以上）：不運動17例（26.98%），每周1次4例（6.35%），每周2～3次1例（1.59%），每周4～5次25例（39.68%），每周5次以上16例（25.40%）。

結合既往研究報道[9-11]，對研究對象年齡、性別及文化程度與腦白質損傷體積進行相關性分析（表1），結果顯示研究對象年齡、性別及文化程度中只有年齡與側腦室旁白質損傷體積有相關性（R’=0.297，P=0.018），但根據文獻報道[9-11]，這些因素均為可以影響認知功能的混雜因素，故在接下來進行的相關分析中，仍將其作為混雜因素進行了偏相關分析。

2.2 控制年齡、性別、文化程度后，腦白質損傷體積與認知功能評分之間的偏相關分析 控制年齡、性別、文化程度后，全腦白質體積與MMSE評分、MoCA評分有偏相關性（R’=-0.428，P=0.001）（R’=-0.539，P＜0.001），尤其是側腦室旁白質體積（R’=-0.427，P=0.001）（R’=-0.559，P＜0.001），與深部皮層下白質也存在偏相關性（R’=-0.365，P=0.004）（R’=-0.447，P＜0.001）。

3 討論

在對認知功能的評價中，MMSE及MoCA是臨床上最常用的簡便快捷地初測認知功能的神經心理量表[12]，尤其是MoCA對于認知功能障礙的檢出敏感性較高，且幾乎涵蓋了認知功能的各個領域，可以探測到非常輕微的認知功能損害[13]。本研究采用了這兩個量表對“正常人”進行了認知功能測評，并采用定量方式評價WMH的病變程度，著眼于不同部位（側腦室旁及深部皮層下）白質損傷體積與認知功能損害之間相關性的評價。本研究顯示控制年齡、性別、文化程度后，全腦、側腦室旁及深部皮層下白質損傷體積與認知功能評分MMSE及MoCA有偏相關性且均為負相關，說明隨著白質損傷的加重，認知功能障礙也有加重趨勢；并且，側腦室旁白質損傷體積與深部白質相比，與認知功能之間相關性更大（相關系數更大）。

WMH的進展是一個連續的過程，通過體積測定可以連續地觀察到這種進展，相對于視覺量表的等級評分法只能按輕中重分段研究，體積測定法是評價WMH病變程度更加優良的方法。已有眾多研究在探索WMH的定量檢測，但此技術尚不成熟[7，14]。Mohammad Arfan Ikram等[15]根據信號強度的不同分別從T2WI序列提取了全腦、灰質、正常白質、WMH并分別計算了它們的體積大小，對心腦血管危險因素進行校正，結果顯示灰質體積的大小主要與記憶功能相關，而白質體積的大小主要與信息加工速度、執行功能相關。老年人的白質疏松與殘疾研究（Leukoaraiosis and Disability in the Elderly study，LADIES）指出WMH區域的表觀彌散系數值顯著增高[16]。本研究利用軟件定量測量了白質體積的損傷，并將其與認知功能進行相關分析，結果表明測算方法準確有效，可為將來WMH體積測定方法的研究提供一定借鑒。

表1 研究對象基本信息中年齡、性別及文化程度與腦白質高信號體積相關性分析

本研究仍有不完善之處，如采用的樣本量較小，所采用的認知測評方法較簡單。未來的研究通過擴大病例數，詳細測評不同的認知領域，并進行縱向隨訪，對WMH所致的認知功能損傷特點及機制將提供更有說服力的信息。

【點睛】腦白質高信號的進展是一個連續的過程，本研究對白質損傷的體積進行定量，并將其與認知功能進行相關分析，結果表明認知功能評分隨白質損傷體積的增大而下降，其中側腦室旁白質損傷對認知功能的影響較皮層下更大。