大腦中動脈支架內急性血栓形成應用替羅非班治療后再狹窄2例

杜志華，王君，莽靖，劉新峰，曹向宇，田成林

作者單位

1100853 北京中國人民解放軍總醫院神經內科

2吉林大學中日聯誼醫院神經內科

1 病例介紹

病例1：女性，37歲，體重50 kg；突發右側肢體無力伴言語不利2周；既往有高血壓病史，不規律服藥；家族史及個人史無特殊。頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示左側基底節區彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）高信號，左側大腦中動脈水平段重度狹窄，供血區低灌注改變。數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）提示左側大腦中動脈水平段夾層并重度狹窄。給予雙聯抗血小板聚集藥物及強化他汀治療，并完善病因學相關檢查，排除風濕及自身免疫等疾病引起的血管狹窄。

手術過程：全身麻醉后給予肝素化。將6F導引導管（Envoy，Cordis）置于左側頸內動脈C2段，以微導絲（Synchro-0.014，200 cm，Stryker）輔助微導管（Echlon-10，EV3）通過病變，微導管造影確認位于真腔，更換交換導絲（Transcend-0.014，300 cm，Stryker），采用交換技術撤出微導管，根據測量結果，選用球囊（gateway 1.5-15 mm，Stryker）行擴張，并置入支架（Solitaire 4.0-15 mm，EV3）；支架解脫后復查造影時，發現支架內血栓形成，前向血流緩慢，給予追加肝素1000 U后無改善，腦梗死溶栓分級（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）至0級；給予靜脈推注替羅非班5 ml，并以5 ml/h靜脈泵入維持，約5 min后前向血流恢復至2a級，10 min后再次復查造影血流穩定于2a級，結束手術，鎮靜狀態下送返神經重癥監護病房。患者自然蘇醒后神經系統查體存在右側肢體輕微癱瘓，構音不清，美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評分4分。術后2周出院，NIHSS評分2分，改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評分1分。

術后堅持雙抗治療，6個月后復查DSA提示支架內再狹窄，側支代償良好，灌注輕度下降，給予停用氯吡格雷，繼續其他藥物治療，監測灌注變化（圖1、圖2）。

病例2：男性，50歲，體重75 kg，發作性言語不清伴右側口角歪斜9個月，ABCD2（age，blood pressure，clinical features，duration，diabetes）評分2分，吸煙40支/日，飲白酒5兩/日，積極藥物治療后臨床癥狀未完全控制，復查磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）顯示狹窄加重。DSA提示左側大腦中動脈水平段重度狹窄。給予雙聯抗血小板聚集藥物及強化他汀治療，并完善病因學相關檢查，排除風濕及自身免疫等疾病引起的血管狹窄。

手術過程：全身麻醉后給予肝素化。將6F導引導管（Envoy，Cordis）置于左側頸內動脈C2段，以微導絲（Synchro-0.014，200 cm，Stryker）輔助微導管（Echlon-10，EV3）通過病變，微導管造影確認位于真腔，更換交換導絲（Transcend-0.014，300 cm，Stryker），采用交換技術撤出微導管，根據測量結果，選用球囊（gateway 2.0-9 mm，Stryker）行擴張，并置入支架（Wingspan 2.5-15 mm，Stryker）；術后常規造影未見異常，結束手術，停用鎮靜藥物，蘇醒期間行術后三維圖像后處理時可見支架內疑似血栓。麻醉蘇醒后行神經系統查體提示患者失語及右側肢體癱瘓，NIHSS評分9分；立即給予靜脈推注替羅非班5 ml，并以5 ml/h靜脈泵入維持，約10 min后患者癥狀完全緩解，NIHSS評分0分，觀察20 min無變化，送返病房。術后3 d復查MRI提示左側大腦中動脈流域內可見新發缺血病灶，給予藥物治療，1周后出院，NIHSS評分0分，mRS評分0分。

術后堅持雙抗治療，4個月后復查DSA提示支架內再狹窄，側支代償良好，灌注輕度下降，給予繼續強化藥物治療，監測灌注變化（圖3、圖4）。

2 討論

顱內支架急性血栓（acute in-stent thrombosis，AST）是動脈內支架成形術中的災難性并發癥，如果不能再通，有可能導致非常嚴重的后果。多個經皮穿刺冠脈介入治療（percutaneous coronary interventions，PCI）研究顯示，AST的成分富含血小板，聯合抗血小板聚集藥物的應用顯著降低了AST的發生率[1-2]。在顱內動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）支架成形術的相關研究中也是如此，支架治療癥狀性椎動脈及顱內動脈粥樣硬化性病變（Stenting of Symptomatic Atherosclerotic Lesions in the Vertebral or Intracranial Arteries，SSYLVIA）研究中僅有1例[3]，顱內動脈狹窄支架對比積極藥物治療（Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis，SAMMPRIS）為2例[4]，而Vitesse支架治療缺血性卒中研究（Vitesse Intracranial Stent Study for Ischemic Therapy，VISSIT）則未報道[5]。

圖1 病例1 DSA影像

圖2 病例1 MRI及CT影像

AST形成的原因大體上分為兩類，一類是病變本身的原因，如狹窄段較長或成角，導致支架貼壁不良；或是病變性質為致栓性強的夾層或不穩定斑塊。另一類原因是抗血小板藥物未能有效發揮作用。針對第一類原因，強化的他汀藥物治療可能對改善病變穩定性有一定幫助[6]。而針對第二類原因，術前行血栓彈力圖檢測是目前較為普遍的做法，依據血栓彈力圖反映出的血小板抑制率評估體內抗血小板藥物的有效性，從而降低急性血栓的發生。上述兩例病變性質均考慮為夾層，Mori分型B型，盡管術前血栓彈力圖結果提示血小板抑制率較好，但考慮夾層病變致栓性強，導致支架內急性血栓形成。

圖3 病例2 DSA影像

圖4 病例2 MRI影像

支架內一旦形成急性血栓，無論對患者還是術者都是災難性的。Michal Arkuszewski等[7]曾報道1例大腦中動脈狹窄置入Wingspan支架后急性血栓形成的案例，處理方式為動脈內應用阿替普酶40 mg，并通過胃管口服氯吡格雷75 mg，之后支架再通良好，但尾狀核頭及蒼白球區梗死。Sun Joo Lee等[8]也報道了1例大腦中動脈狹窄置入Wingspan支架的病例，由于術中并發蛛網膜下腔出血，中和肝素導致支架內血栓形成，由于無法應用抗栓藥物，其處理方式選擇在支架內再次置入一枚Solitaire支架，血管再通良好。而目前大多數中心選擇的處理方式為新型血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitor，GPI）。一項包含23個研究，516例患者的薈萃分析顯示，在顱內動脈瘤介入栓塞術中并發血栓的處理中，與應用纖維蛋白溶解藥物相比，應用GPI可明顯降低圍手術期和長期由卒中和出血引起的死亡率，其原因可能是GPI具有更高的再通率[9]。

阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班是目前可應用的三種GPI，其作用機理相同，但成分及特性又有所區別，本中心使用的是替羅非班。由于GPI直接作用于血小板，因此對于富含血小板的動脈內血栓形成具有高效的抑制作用[10]。目前對于替羅非班的劑量僅在治療心血管疾病及介入有明確推薦，而將其應用于腦血管的劑量尚無統一意見。考慮到相比于心血管，腦血管的搏動性低得多，因此其形成急性或亞急性血栓的風險相對較低，在使用GPI時應低于心血管的用量。Hongchen Zhao等[11]將替羅非班應用于急性大血管閉塞性卒中急診支架置入的患者，其應用劑量僅是心血管用量的1/2。

另外，還可能是考慮到出血并發癥更為致命的原因，ICAS中的GPI應用比PCI時謹慎的多，這種謹慎的態度有可能導致GPI的應用不足，引起殘余血栓較多，成為遠期狹窄的隱患。通過分析GPI的作用機制，可以發現GPI阻斷了活化血小板相互聚集的最后一個環節，如果血小板沒被激活或是結構上不存在Ⅱb/Ⅲa受體，則GPI并不能發揮其效力。因此，理論上GPI的劑量應根據活化血小板的數量而定，然而在實際手術中，無法及時準確獲得這一數據；從另一個角度考慮，GPI的作用是預防血栓形成或是延緩血栓生長，對已形成的血栓并沒有溶解的作用。結合上述病例分析，在支架內急性血栓形成后，應用替羅非班可使血栓的生長受到遏制，隨即在纖溶系統的作用下，已經形成的血栓得以溶解，前向血流得以恢復；但是如果替羅非班抑制血栓的程度不足，使得血栓的溶解與形成保持相對平衡，則會在影像上保持相對穩定的前向血流和不同程度的殘余狹窄，此時，腦組織可以保持有效的灌注，從而使臨床癥狀輕微，但殘存的血栓可能成為再狹窄的始作俑者。有研究顯示，GPI應用不足可能會導致冠脈支架早期的再狹窄[2]，顱內支架可能也存在相似的情況。

目前，本中心將替羅非班應用于急診支架置入的手術，包括動脈瘤支架輔助栓塞術及大動脈粥樣硬化性閉塞開通術。通常在支架置入前靜脈給藥，首先推注負荷量，5 μg/kg，3 min靜脈推注，之后微量泵維持，0.08 μg/（kg·min）；與口服抗血小板藥物重疊3 d后停用，期間每日遞減0.02 μg/（kg·min），均取得良好效果，未出現支架內血栓。然而，當術中已出現急性血栓影像時，則提示有較高負荷的活化血小板，此時GPI的應用劑量應高于預防時所用劑量，才能有效抑制血栓的生長，避免前向血流受阻，從而有時間等待纖溶系統的激活。由于無法推測活化血小板的具體數量，因此無法對GPI的用量具體化，但以下情況可能提示存在高負荷的活化血小板：易損斑塊病變、夾層病變、術前血小板抑制率不佳、病變Mori分型較高及影像上可見血栓征象，尤其是前向血流受阻時[12]。以上情況可酌情考慮預防性應用GPI，而在急性血栓形成后，應給予適當增加GPI用量，而合適的劑量還需大量的臨床實踐來驗證。