用組織窗代替傳統時間窗指導急性腦梗死的再灌注治療

吳川杰，馬青峰，陳健，耿曉坤，宋海慶，吉訓明

卒中目前仍是世界各國的主要致死性和致殘性疾病之一，2016年全球疾病負擔研究顯示，卒中是我國的第一位死亡原因[1]。超過40%的缺血性卒中由顱內大血管急性閉塞引起，大血管閉塞所致的急性卒中使患者6個月的死亡率增加3.5倍，良好預后的比例下降67%[2]。早期的靜脈溶栓和血管內治療可以使閉塞的血管再通，血流再灌注，從而減小梗死體積，降低殘疾的發生率，有效改善了患者的整體預后[3-7]。因此，如何使急性腦梗死患者安全有效地接受再灌注治療就成為了一個亟待解決的問題。

1 傳統時間窗存在的問題

目前臨床中急性腦梗死的再灌注治療有著固定的時間窗，國內外指南推薦阿替普酶靜脈溶栓的時間窗均為4.5 h[8]，前循環大血管閉塞患者機械取栓治療的時間窗為6 h[9-11]。固定的時間窗使多數患者不能接受再灌注治療，美國的一項研究顯示，按照指南推薦的標準，所有到急診就診的急性卒中患者，僅有6.4%的患者能夠接受靜脈溶栓治療[12]。澳大利亞一項納入148 027人的研究顯示，按照指南推薦的標準，僅有13%的患者能夠接受機械取栓治療[13]。此外，目前臨床中均依據最后正常的時間來計算時間窗，而約20%的患者為醒后卒中[14]，按照時間窗的標準這些患者也多數不能進行再灌注治療。

在一項單中心的研究中，對大腦中動脈M1段閉塞的患者6 h內進行氙增強計算機斷層掃描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）檢查，發現25%（9/36）的患者梗死核心超過大腦中動脈50%供血區，27%（10/36）的患者梗死體積小于大腦中動脈20%供血區[15]。另外一項研究通過彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）顯示，20%的患者在動脈閉塞8 h內已經出現梗死體積＞70 ml[16]。這也與臨床中觀察到的結果相符。按照目前的指南推薦，在接受取栓治療的患者中，66%～94%的患者可以通過機械取栓治療達到閉塞血管的再通，然而僅有46%的患者最終預后良好[17]。這說明了按照目前的治療策略20%以上的患者可能是無效再通。我國一項大型登記性研究表明，機械取栓后16%的患者發生了癥狀性腦出血，癥狀性腦出血使患者90 d內死亡率增加了46.5%（65.3%vs18.8%）[18]。這從另一方面說明了按照目前的治療策略，16%的患者可能是有害再通。

因此，雖然按照傳統的固定時間窗指導再灌注治療操作簡單，但是限制了可以接受治療患者的比例，且相當一部分時間窗內的患者再灌注治療后并不能達到預期的效果。

2 組織窗的優勢

眾所周知，再灌注治療的目的是盡快使血流恢復，挽救缺血半暗帶（生理功能喪失但是沒有死亡的腦組織），梗死核心（已經發生死亡的腦組織）則不能從再灌注中獲益。組織窗不再刻板的依據固定的時間來決定患者是否適合接受再灌注治療，而是通過一系列影像學檢查結合臨床癥狀來評估患者是否存在足夠的缺血半暗帶[19]，以此指導再灌注治療理論上更為合理。與時間窗相比，組織窗有著諸多優勢。

首先，組織窗顯著擴大了再灌注治療的適宜人群。日本一項納入816例卒中患者的研究發現，通過磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）評估后，用組織窗代替時間窗，可以使30%的醒后卒中患者接受靜脈溶栓治療[14]。在傳統時間窗的指導下，發病4.5 h后的急性卒中患者不能接受靜脈溶栓治療。一項研究納入了172例4.5 h內（平均時間142.6 min）常規靜脈溶栓和43例超過4.5 h（平均時間508.8 min）后在多模影像評估組織窗的指導下進行靜脈溶栓患者，結果表明這兩組患者的良好預后比例相似（64.5%vs60.5%，P=0.62），癥狀性腦出血發生率差異無統計學意義（2.9%vs2.3%，P=1.0）[20]。應用DWI或CTP聯合臨床不匹配治療醒后卒中和晚就診卒中患者用Trevo裝置行神經介入治療（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake-Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）研究旨在評價機械取栓對前循環大血管閉塞6～24 h內的臨床療效，該研究通過臨床癥狀與梗死核心不匹配的方法來篩選存在缺血半暗帶的合適患者，結果顯示在組織窗的指導下，發病6～24 h的患者進行機械取栓治療可獲得和發病6 h內患者相似的治療效果[21]。據此推算，約30%超過6 h取栓時間窗的患者能夠在組織窗的指導下接受機械取栓治療[22]。另外有3項正在進行中的研究（NCT01852201、NCT02142283、NCT02586415）采用多模影像學指導超時間窗患者的血管再通治療，這些研究有望在不久的將來為臨床提供更充分的循證證據。

其次，組織窗指導再灌注治療顯著提高了急性腦梗死患者的治療效果。DAWN研究中，在組織窗的指導治療下（超過時間窗后仍進行取栓治療）49%的患者獲得了良好預后，而按照傳統時間窗指導治療（超過時間窗僅進行保守藥物治療）僅13%的患者獲得了良好預后[21]。荷蘭急性缺血性卒中血管內治療多中心隨機對照臨床試驗（Multicenter Randomized CLinical trial of Endovascular treatment for Acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）僅以6 h的時間窗來指導急性大血管閉塞的腦梗死患者進行機械取栓治療，結果表明機械取栓治療組的患者3個月后良好預后的比例僅為32.6%[3]。急性神經功能缺損患者擴展時間窗溶栓后聯合動脈治療（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits-Intra-Arterial，EXTEND-IA）在時間窗的基礎上，經過多模影像學評估將不匹配比例＞1.2或不匹配體積＞10 ml及梗死核心體積＜70 ml的患者納入研究，機械取栓治療組的患者3個月后良好預后的比例為71%[4]。血管內治療小梗死灶和前循環近端閉塞并強調CT至再通時間最短化研究（Endovascular Treatment for Small Core and Anterior Circulation Proximal Occlusion with Emphasis on Minimizing CT to Recanalization Times，ESCAPE）納入了發病12 h內的急性大動脈閉塞所致腦梗死患者，同時用梗死核心體積和側支循環等組織窗標準來篩選患者，結果表明即使在這些發病12 h的人群中，3個月良好預后的比例仍高達53.0%[5]。這表明了應用組織窗指導機械取栓治療可以篩選出更適合機械取栓治療的患者，提高了機械取栓治療的臨床療效。

3 組織窗的病理生理基礎

急性腦梗死的病理生理機制是缺血發生后缺血半暗帶向梗死核心的動態演變。動脈血管閉塞后，在梗死核心的周圍由于血流量降低會存在一個生理功能喪失但組織尚未發生梗死的區域，這個區域稱為缺血半暗帶，隨著血流的恢復，其生理功能可能完全恢復[23-24]。但是如果沒有及時再灌注，隨著缺血時間的延長，側支循環逐漸衰竭，缺血半暗帶演變為梗死核心，梗死核心體積逐漸擴大，缺血半暗帶體積逐漸減少[25]。因此，再灌注治療是否有效的關鍵在于能否在缺血半暗帶演變為梗死之前完成。

急性動脈閉塞后腦缺血半暗帶的大小由缺血時間和梗死速度決定[26]。傳統的時間窗僅關注缺血時間，忽視了梗死速度對缺血半暗帶的影響。梗死速度快的患者，在標準再灌注治療時間窗內，患者大部分缺血半暗帶已經發生梗死，如圖1患者B，此時再灌注治療已經沒有足夠的可以挽救的缺血半暗帶，且較大的梗死核心增加了再灌注治療后癥狀性腦出血、惡性腦水腫的發生風險，導致并發癥風險增加[27]。梗死速度慢的患者，在超過標準再灌注治療時間窗后仍有大量缺血半暗帶的存在，如圖1患者C，此時再通治療仍然能夠使患者獲益，但是如果仍按照傳統時間窗的概念，該患者可能不能接受再灌注治療。綜上可知，以單純固定時間窗來指導急性腦梗死再灌注治療有著很大的盲目性，只有如圖1患者A所示的梗死速度有望獲得良好的治療效果。

急性血管閉塞后，梗死速度取決于側支循環的代償和組織細胞對缺血缺氧的耐受能力兩方面[26]。根據經典的缺血半暗帶理論，當腦血流降低至10～20 ml/（100 g·min）時，缺血組織的細胞電活動終止，但跨膜離子電位仍保存；當腦血流低于10 ml/（100 g·min）時，缺血組織的細胞將發生不可逆的壞死[28-29]。不同個體的側支循環不同，當側支循環足夠使腦血流量能夠維持時在一定水平時，缺血半暗帶可以長時間存在，而當側支循環衰竭后，梗死很快就會發生。不同患者的側支循環代償差異很大，基因型可能是側支循環的重要決定因素，小鼠研究發現，80%的側支循環數量和直徑差異與Rabep2的基因多態性密切相關[30]。一項研究正在人體中驗證這一關聯性。另外，不同個體組織細胞對缺血缺氧耐受能力也有差異。例如，有FHM1基因突變的小鼠，其腦組織細胞對缺血缺氧的耐受性較野生型小鼠差，導致其在發生缺血后梗死速度快，梗死體積大，預后差[31]。

圖1 時間窗和組織窗指導下的再灌注治療對不同患者的影響

與固定時間窗不同，組織窗通過影像學和臨床癥狀評價患者是否有足夠的缺血半暗帶，繞開了評價梗死速度的困難，直接關注缺血時間和梗死速度造成的最終結果，對每個患者進行個體化的評估和診治，考慮到了患者個體間的差異，也更加符合腦梗死后的病理生理演變過程。因此，理論上講，以組織窗來指導急性腦梗死的再灌注治療可以提高治療效果，降低治療的不良反應[19]。

4 組織窗的評價方法

組織窗的評價主要包括梗死核心和缺血半暗帶兩方面。組織窗是一種基于病理結構的標準，臨床中難以直接進行評價。其間接評價仍缺乏統一的標準，目前常用影像學檢查和臨床癥狀檢查來間接反映梗死核心區和缺血半暗帶的大小，梗死核心區域的大小反映了患者進行再灌注治療的風險，而缺血半暗帶的大小反映了患者的獲益，梗死核心小且缺血半暗帶大的急性腦梗死患者進行再灌注治療的出血風險更小而獲益更多[19]。

梗死核心指腦缺血發生后已經發生不可逆損傷的腦組織，目前常用的評價方法有平掃計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、MRI-DWI和CTP-腦血流量（cerebral blood flow，CBF）等。梗死核心的定量評價有Alberta卒中項目早期CT評分（Alberta program early CT score，ASPECTS）和梗死核心體積（ml）兩種。有研究顯示，ASPECTS評分≥7分對應于梗死體積＜70 ml，ASPECTS評分≤3分對應于梗死體積＞100 ml[32]，兩種評價方法有著相似準確性[33]。五項大型研究的薈萃分析表明，ASPECTS評分≥6分患者進行機械取栓治療能夠顯著獲益[17]。雖然有研究提示部分ASPECTS評分＜6分的患者再灌注治療也能夠獲益[34-35]，但這些結果仍需要進一步的隨機對照研究來證實。缺血半暗帶的體積可能是這部分患者能否獲益的關鍵因素。

缺血半暗帶是再灌注治療后功能可能恢復的腦組織，對治療的預后至關重要。側支循環的分級評價[36-37]、CTP成像CBF和達峰時間的不匹配[4]、MRI中DWI與灌注加權成像的不匹配、DWI與液體衰減反轉恢復的不匹配[38-39]、梗死核心與臨床癥狀不匹配等都被常被用來間接反映缺血半暗帶的體積[21]。但是合適閾值的界定仍需要進一步研究。

總之，組織窗的評價相對復雜，并非所有的醫院都具備所需的急診影像學檢查能力，且如何評價組織窗尚無統一的標準。時間窗的判斷雖然簡單易行，但是目前臨床上常規應用固定時間窗指導急性腦梗死再灌注治療存在諸多的問題。隨著診斷技術的進步，使用組織窗指導臨床治療更有優勢的證據越來越多。今后臨床中應該逐漸推廣組織窗的理念和臨床應用，將組織窗與時間窗結合起來或逐步用組織窗代替時間窗，同時在這方面也應該進行更多的臨床和機制研究，從而更好地指導臨床工作，最終使更多的患者獲益。

【點睛】越來越多的證據顯示用組織窗代替傳統的時間窗指導急性腦梗死的血管再通治療更有優勢。