無癥狀性頸動脈狹窄患者不同治療方式后的臨床結局

鐘濤，劉東濤，馬向科，王劍鋒，賈偉華

缺血性卒中是臨床常見的一種血管疾病，無癥狀性頸動脈狹窄（asymptomatic carotid artery stenosis，ACAS）是導致缺血性卒中的重要原因之一，關于ACAS的治療目前仍有爭議。近年來隨著神經影像學、導管材料和技術、計算機等學科的迅速發(fā)展，神經介入技術日臻成熟，目前已成為腦血管病的重要治療方法[1]。本文探討ACAS患者藥物治療和介入治療后的臨床結局。

1 研究對象與方法

1.1 一般資料 選取北大醫(yī)療淄博醫(yī)院及北京朝陽醫(yī)院2015年11月-2017年6月接受治療的102例通過健康體檢經顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）篩查出ACAS患者作為研究對象，符合中華醫(yī)學會第四屆腦血管病診斷標準[2]。其中男68例，女34例，年齡35～80歲，平均（57.5±5.5）歲；患者頸動脈狹窄均由全腦血管造影確診，其中合并大腦中動脈狹窄32例（狹窄≥50%），椎動脈狹窄16例（狹窄≥50%）；既往高血壓72例（71%），糖尿病52例（51%），冠狀動脈粥樣硬化性心臟病46例（45%），吸煙32例（31%）。頸動脈狹窄斑塊穩(wěn)定性由計算機斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）確定。全部患者分為兩組，治療組為接受頸動脈支架治療+標準藥物治療者，對照組為拒絕行頸動脈支架成形術或血管內膜剝脫術，而接受單獨標準藥物治療者。

1.2 相關標準

1.2.1 頸動脈狹窄標準 根據北美癥狀性頸動脈內膜切除術試驗組制定的標準進行頸動脈狹窄程度評價，按照以下公式計算狹窄率：狹窄率=[（1-A）/C]×100%（A為動脈狹窄最嚴重處的直徑，C為遠端正常管徑）。狹窄率10%～29%為輕度，30%～69%為中度，70%～99%為重度，100%為閉塞[3]。

1.2.2 ACAS標準 ①狹窄＞50%。②既往6個月內無頸動脈狹窄所致的短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）、卒中或其他相關神經癥狀，只有頭暈或輕度頭痛的臨床表現(xiàn)視為ACAS[4]。

1.2.3 易損斑塊標準 由CT值判定斑塊的成分：（32.6±20.0）HU為脂質成分，（46.4±19.9）HU為纖維成分，（97.5±22.0）HU為出血，（256.7±30.2）HU為鈣化。斑塊形態(tài)分為光滑、不規(guī)則（斑塊表面凹凸不平或突入管腔內不規(guī)則的充盈缺損）、潰瘍（對比劑突入到斑塊內，深度≥2 mm）。易損斑塊定義為斑塊內見較大脂質核心（脂核≥斑塊體積的40%），斑塊表面潰瘍或不規(guī)則，有或無鈣化。其余為穩(wěn)定斑塊[5]。

1.2.4 標準藥物治療 阿司匹林75～100 mg/d，強化他汀（阿托伐他汀或瑞舒伐他汀），戒煙，體重控制，運動，血糖管理。

1.2.5 納入排除標準 全部患者均行經顱TCD、頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）確診，滿足以下標準的納入腦血管造影：①顱內外血管出血或缺血性病變；②TCD、CT、MRI、磁共振血管造影檢查懷疑或證明的顱內外血管性病變。滿足以下標準的排除腦血管造影：①碘過敏者；②有嚴重腦出血者；③有心、肺、腎功能不全者；④腦疝晚期、腦干功能衰竭者；⑤長時間平臥困難者；⑥拒絕簽署知情同意書者。

1.3 檢查方法及治療方法

1.3.1 檢查方法 使用DSA設備，采用Seldings技術進行股動脈穿刺，在患者升主動脈位置安裝5F豬尾巴導管，取左斜位，使其傾斜25°；給予患者主動脈弓造影，總量設置為20～30 ml，每秒2～4幀的速度，對升主動脈、主動脈弓、頭臂干動脈、雙側頸總動脈、雙側鎖骨下動脈、雙側椎動脈情況進行觀察。確保患者頭部與照射野相對應，選擇高壓參數，設置采集模式，進行頭部腦血管造影灌注。高度懷疑的血管病變患者，應給予選擇性血管造影，并增加投照方位。檢查全過程及檢查后24 h內進行心電監(jiān)護，檢查完成后對造影圖像進行動態(tài)和靜態(tài)分析，動脈硬化性血管狹窄的測定標準參照NASCEF標準進行計算[6]。

1.3.2 手術準備 術前進行血常規(guī)、血生化及凝血功能檢查，術前1周口服阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d抗血小板治療；術前6 h禁食、禁水；術前、術中均進行常規(guī)血壓、心電監(jiān)護，血壓高者給予降壓治療。

1.3.3 治療方法 經檢查確診，采用Seldings技術，術中全身肝素化，置入6F或8F導管鞘，并將6F或8F導引導管置入患者腦血管狹窄段附近行血管造影，測量腦動脈狹窄的長度和直徑；選取合適的腦動脈血管內支架，將準備好的微導絲通過動脈狹窄處，在導引導管內按照微導絲的走向將支架裝置輸送至動脈狹窄處，并使支架的長度跨過動脈狹窄部位，使其完全覆蓋血管的狹窄段；然后緩慢放開該支架，進行造影復查，如狹窄動脈已疏通即結束手術。支架置入成功標準為造影顯示殘存狹窄率＜30%[7]。此外，在手術過程中如有嚴重狹窄存在則需球囊預擴張，如需使用保護傘，要先將保護傘在動脈狹窄部位遠端釋放，再沿保護傘的導絲置入合適支架。

1.3.4 術后處理 術后心電監(jiān)護，監(jiān)測患者生命體征變化；術后密切觀察患者神經系統(tǒng)癥狀，術后低分子肝素5000 U皮下注射1次/12小時，連用3 d，口服阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d 6個月，6個月后單用阿司匹林100 mg/d[8]；并在術后治療過程定期監(jiān)測凝血功能。

1.4 術后隨訪 術后每月隨訪1次，隨訪12個月，隨訪內容包括臨床隨訪、臨床終點評估，隨訪期間需要進行TCD、CTA或DSA檢查，記錄患者支架內血管再狹窄及臨床終點事件發(fā)生率。臨床終點事件主要包括再發(fā)性腦血管疾病（腦出血、腦梗死、TIA等）以及腦血管性死亡。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件對數據進行統(tǒng)計學分析，所有數據采用定性資料表示，根據數據性質選擇統(tǒng)計學分析方法，利用卡方檢驗或秩和檢驗進行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 兩組患者基線資料特征

2 結果

2.1 患者基線資料及結局比較 兩組患者基線資料比較見表1。兩組隨訪1年，治療組消化道并發(fā)癥2例（1例出現(xiàn)反酸，納差，1例出現(xiàn)黑便，給予質子泵抑制劑后很快緩解），圍手術期并發(fā)癥2例（處理后很快得到緩解），而TIA（同側）1例，臨床終點事件發(fā)生率1.4%（1/70）；對照組缺血性卒中（同側）1例，TIA（同側）1例，心肌梗死1例，死亡1例，臨床終點事件發(fā)生率12.5%（4/32）。兩組臨床終點事件發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.774，P=0.016）。

對于合并穩(wěn)定斑塊的患者，頸動脈治療和單獨藥物治療兩組均能獲益。但對伴有易損斑塊的患者，頸動脈支架治療的療效優(yōu)于單獨標準藥物治療，隨訪1年臨床結局顯示：治療組41例合并易損斑塊患者中，消化道并發(fā)癥1例，圍手術期并發(fā)癥1例，而發(fā)生TIA（同側）1例，臨床終點事件發(fā)生率2.4%（1/41）；對照組17例合并易損斑塊患者中，組缺血性卒中（同側）1例，TIA（同側）1例，心肌梗死1例，合計3例，臨床終點事件發(fā)生率17.6%（3/17）。兩組合并易損斑塊患者臨床終點事件發(fā)生率比較，差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=4.329，P=0.037）。

2.2 介入治療的安全性 頸內動脈支架置入術常見的并發(fā)癥有頸內動脈遠端栓塞、高灌注綜合征、迷走反射、支架內血栓形成、動脈夾層、心臟意外事件等。而本研究中僅有2例術中出現(xiàn)心絞痛發(fā)作，經及時處理得到改善，無死亡或永久性神經功能缺損病例，體現(xiàn)出較好的安全性。

3 討論

缺血性卒中在臨床中發(fā)病率高，死亡率高，致殘率高[9]，動脈粥樣硬化斑塊形成為缺血性卒中發(fā)生的主要原因[10]，頸動脈粥樣硬化性狹窄導致的缺血性卒中年發(fā)病率約15%。近年來，針對ACAS的研究在臨床上備受關注，70歲以上老年人無癥狀重度（＞70%）頸動脈狹窄患者占成年人比例約為3.4%，年卒中發(fā)生率約為5%。

ACAS試驗結果表明手術治療比單獨藥物治療更好，目前指南也建議重度ACAS患者給予內膜剝脫或頸動脈支架治療[11]。但針對ACAS試驗的質疑也在增加，最主要的問題在于此試驗研究納入人群時間大部分在2003年以前，單獨藥物治療人群服用他汀的比例過少，僅占17%左右。近期有研究做了最佳藥物治療的非對照試驗，發(fā)現(xiàn)頸動脈狹窄患者給予標準藥物治療能顯著降低同側卒中的復發(fā)率。本研究納入102例重度ACAS患者，采用非隨機對照方法，發(fā)現(xiàn)與單獨標準藥物治療組相比，頸動脈支架治療組有獲益的趨勢。國外學者對頸內動脈狹窄≥50%的腦血管病患者進行長達14年的隨訪研究后發(fā)現(xiàn)，此類患者的長期預后往往不良[12]。歐洲頸動脈外科試驗協(xié)作組的研究人員在對778例有癥狀的狹窄程度為70%～99%的頸動脈狹窄患者進行長期隨訪后發(fā)現(xiàn)，在3年內，盡管這些患者堅持進行了長期的內科藥物治療，仍有16.8%的患者發(fā)生頸內動脈狹窄同側卒中，其中有11%的患者發(fā)生的卒中是重度或致命的。在隨后5年內，這些患者中又有1/3發(fā)生卒中[13]。

對重度ACAS合并易損斑塊患者，藥物治療能否顯著降低卒中發(fā)生，達到與手術一樣的效果，尚無研究[14]。目前，DSA為臨床診斷缺血性腦血管疾病的金標準，可對血管病變位置、血管狹窄程度做出判斷，了解患者病情嚴重程度[15]。CTA診斷頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性有很好的價值，CTA可在提供血管腔形態(tài)學資料的同時清楚地顯示頸動脈粥樣硬化內膜斑塊和血栓形成，根據CT值的不同初步區(qū)分穩(wěn)定斑塊和易損斑塊。盡管CTA在判斷斑塊內出血、顯示纖維帽方面有欠缺，但對鈣化、脂質成分和斑塊潰瘍面大小的識別有很高的敏感性，有助于對頸動脈狹窄患者進行危險分層[16]。有學者將頸動脈硬化斑塊的CTA影像表現(xiàn)與組織學相關性進行比較，結果顯示CTA對鈣化斑塊的敏感性為100%，對混合斑塊的敏感性是89%，對低密度脂質斑塊的敏感性是85%。靶標造影劑的使用有望增強CT對脂核的分辨能力，拓寬CT對易損斑塊的識別[17]。本研究通過CTA將重度無癥狀頸動脈狹窄患者分為穩(wěn)定斑塊和易損斑塊亞組，隨訪發(fā)現(xiàn)兩組同側缺血性卒中和TIA事件均取得良好的結果，但易損斑塊亞組患者頸動脈支架治療取得了更好的效果，這可能與單獨藥物無法很好地控制斑塊的微栓子和斑塊的潰瘍、纖維帽的破潰有關[18-19]。頸動脈支架置入術可以減少頸內動脈狹窄患者缺血事件的發(fā)生，其效果優(yōu)于單純內科保守治療[20]。

本研究是回顧性研究，難免存在治療偏倚，同時本研究樣本量偏小，也并非隨機對照研究。但本研究關于ACAS的支架治療和單獨藥物治療研究仍有一定借鑒意義，期待將來大規(guī)模、多中心、隨機對照研究來進一步探討。

【點睛】無癥狀性頸動脈狹窄伴易損斑塊患者，頸動脈支架治療的療效優(yōu)于單獨標準藥物治療，且有良好的安全性。