時間流逝

王擁軍

作者單位

100050 北京首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心；國家神經系統疾病臨床醫學研究中心；北京腦重大疾病研究院腦卒中研究所；腦血管病轉化醫學北京市重點實驗室

2016年5月，北京天壇醫院神經病學中心參與的阿司匹林或替格瑞洛治療急性卒中和短暫性腦缺血發作預后研究（Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack Treated with Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes，SOCRATES）在巴塞羅那舉辦的歐洲腦血管病年會上公布，我在這座西班牙著名城市逗留了幾日，感受到充滿藝術氣息的城市魔力。

由于SOCRATES結果不盡人意，公布的第2天，我們來到距離巴塞羅那不遠的小鎮菲格拉斯（Figueres）（圖1），去討論下一步的工作計劃。來到小鎮，我才知道這是馳名世界的藝術家達利（圖2）的故居。

圖1 西班牙小鎮菲格拉斯（Figueres）

薩爾瓦多·達利（Salvador Dali）于1904年5月11日出生于這個小鎮，20世紀30年代成為超現實主義運動的代表人物，在巴黎、倫敦以及歐洲各地都獲得極大成功。在二戰期間為了逃避戰火而移居美國。1948年回到歐洲后，他的成就更加耀眼。1974年，達利在菲格拉斯創建了舉世聞名的達利博物館，被稱為劇院博物館或“記憶博物館”，達利自己稱它為“超現實主義世界”，里面收藏著達利在各個創作階段的不計其數的作品，整個博物館的設計是由達利獨立完成的，當置身于記憶博物館的時候，你會在很多小細節上被達利奇怪的小思想所深深的震撼。1986年，百病纏身的達利在故鄉被迫以隱士般的方式度過晚年，1989年1月23日逝世，終年84歲，他的遺體被安葬在博物館中心的地下室。

在達利眾多的不朽作品中，經典的代表作是創作于1931年的油畫《永恒的記憶》（圖3）。畫面展現的是一片空曠的海灘，海灘上面有個莫名其妙的怪物，好幾只鐘表都變成了柔軟的有延展性的東西，它們顯得軟塌塌的，或掛在樹枝上，或搭在平臺上，或披在怪物的背上。畫中鐘表們開始融化，像液體一樣流動著。達利把時間從狂奔的洪流中打撈出來，攤在陽光下暴曬、風干。

圖2 藝術家達利

圖3 油畫《永恒的記憶》

流動的鐘表讓我們想起一個詞叫做時光流逝，時間是停留不下來的東西，它在改變世間的一切。隨著時間流逝，生命在孕育和成長，由幼稚變成熟，由成熟變衰敗，由衰敗而腐朽，新事物不斷淘汰著舊事物。

腦血管閉塞引發缺血性腦血管病后，隨著時間延長，缺血損傷不斷加重，壞死的神經元和膠質細胞不斷增多，腦組織不可逆死亡的面積不斷增大。腦血流量和時間是決定缺血后神經元命運的兩個重要因素（圖4），治療是在和時間賽跑，時間就是大腦。在短時間內使用藥物和機械的方式恢復腦的供血是缺血性腦血管病早期治療的主要方式，在早期治療上出現一個詞叫做時間窗（time window）。溶栓治療的時間窗從早期的3 h擴展到4.5 h，而動脈治療的時間窗擴展得更大。

圖4 缺血后神經元死亡的決定因素

然而，只考慮時間因素就易忽略決定神經元命運的另一個因素——腦血流量，由于閉塞的原因、速度、側支循環等復雜因素，兩個決定因素的作用在具體某個患者顯得異常復雜。近幾年依賴生理學評價的組織窗研究逐漸增多，這對于時間窗無法估計的患者更為重要，比如在睡眠中發病的患者，醒來發現神經功能障礙，被稱之為醒后卒中（wake-up stroke），單純依賴傳統的時間窗會使很多這類患者失去應有的治療機會。

近日，NEJM發表了一項對醒后卒中患者基于組織窗治療的大型臨床試驗，這項由德國漢堡大學醫院（圖5）神經內科的G?tz Thomalla教授（圖6）領導的臨床試驗被稱為WAKE-UP（Efficacy and Safety of MRI-Based Thrombolysis in Wake-Up Stroke）（圖7），是一項隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗[1]。

圖5 德國漢堡大學醫院

圖6 WAKE-UP的主要研究者G?tz Thomalla教授

WAKE-UP試驗采用磁共振成像上彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）-液體衰減反轉恢復序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）影像的錯配作為存在可挽救腦組織的組織學標準（圖8），對發現有錯配模型的患者考慮靜脈阿替普酶開通閉塞的血管。這項試驗納入了卒中發病時間未知的患者，并將其隨機分配至靜脈阿替普酶溶栓治療組或安慰劑組。患者需滿足年齡18～80歲，卒中發作前功能獨立，醒后或不明發病時間卒中。研究的主要終點是良好的結局，定義為在90 d時患者的改良Rankin量表評分為0或1分。

研究預計納入800例患者，但由于缺乏資金，在納入503例患者后便提前結束。這些患者中，254例被隨機分配至阿替普酶組，安慰劑組249例（圖9）。對于未知癥狀發作時間的急性卒中患者，DWI上表現為缺血性病變，而FLAIR相應區域無實質高信號時，和安慰劑相比，使用靜脈溶栓能夠為患者帶來更好的功能預后。相應地，接受靜脈溶栓的患者出血風險也有升高的趨勢（表1、圖10）。

圖7 醒后卒中的臨床試驗WAKE-UP

這項陽性結局的臨床試驗為醒后卒中的治療決策提供了有用的臨床證據，也再次提示時間的重要性，但是單純依賴時間不能解決全部問題，時間和生理學的結合是解決問題的最好出路。

圖8 定義可挽救腦組織的DWI-FLAIR錯配模型

圖9 （左圖） WAKE-UP的研究流程

表1 WAKE-UP的有效結局

圖10 WAKE-UP的主要結局