不同DAAs方案對基因1b型低病毒載量丙肝患者的臨床療效

王艷斌，范 穎，張 婷，李 煒

丙肝是一種危害人類健康的傳染性疾病[1]。聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林（PR）是目前治療丙肝的標準方案，但其療效有限，副作用較多[2]。由于對PR耐受性差，患者不能足療程、足劑量完成治療，導致PR治療丙肝治療效果不佳[3]。丙肝包括6種基因型，我國以基因1b型為主，約占丙肝的56.8%[4]。近年來各大肝病協會推薦使用直接抗病毒藥物（DAAs）聯合治療丙肝[5]。因DAAs進口藥物價格昂貴，在我國臨床應用經驗不多，因此，缺乏DAAs治

療中國丙肝患者的療效及安全性數據[6]。我國2015年發布的《慢性丙型肝炎防治指南》指出，對于基因1b型丙肝患者，常見治療組合包括DAAs聯合利巴韋林、不同DAAs聯合。索磷布韋、達拉他韋均屬于DAAs，指南推薦無肝硬化的慢性丙肝患者可二者聯用，不需加利巴韋林，療程12 w；索磷布韋聯合達拉他韋治療低病毒載量慢性丙型肝炎患者的標準療程為12 w[7]，但加用利巴韋林是否可以縮短療程，目前尚無報道。因此，本研究以基因1b型低病毒載量丙肝患者為研究對象，探討了DAAs方案聯合利巴韋林對1b型低病毒載量丙肝的治療效果及安全性，以期為臨床1b型低病毒載量丙肝的治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選擇2017年6月～2018年3月醫院收治的73例1b型低病毒載量丙肝患者，納入標準：符合《丙型肝炎防治指南》（2015更新版）中關于丙肝的診斷標準[4]，丙型肝炎病毒（HCV）基因型為1b型；血清HCV RNA陽性，且HCV RNA定量為1E+2～1E+5 IU/ml，患者能夠承擔相應的治療費用；未合并其他病毒感染；無惡性腫瘤病史者；排除孕期及哺乳期者。根據來院就診時間分為兩組，其中2017年6～10月收治的38例為A組，2017年11月～2018年3月收治的35例為B組，兩組的性別、年齡、病程、治療前HCV-RNA定量等比較均無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 A組給予索磷布韋（Gilead Sciences Inc公司生產，注冊證號H20170365）400 mg，口服，1次/d；達拉他韋[Bristol-Myers Squibb(Singapore)PTE.LTD.，注冊證號：H20170322]60 mg，口服，1 次/d，療程12 w。B組在A組基礎上，加用利巴韋林（上海信誼藥業股份有限公司，國藥準字：H10950254）900 mg/d，口服，2 次/d，療程 12 w。

1.3 觀察指標 （1）在治療4 w、8 w及12 w時，使用羅氏Taqman實時熒光定量PCR儀，逆轉錄熒光定量PCR法檢測患者血清HCV RNA含量，最低檢測值為15 IU/ml，＜15 IU/ml定義為HCV轉陰，分別統計兩組HCV RNA轉陰率；（2）統計兩組SVR4（治療結束第4 w時血清HCV RNA不可測）和SVR12（治療結束第12 w時血清HCV RNA不可測）；（3）對比治療期間兩組的不良反應和終止治療發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS19.0統計軟件分析，計數資料用例和百分率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組不同時間的HCV RNA轉陰率比較 在治療4～8 w時，兩組HCV RNA轉陰率有所升高，但治療8～12 w時，HCV RNA轉陰率未再繼續增加。在各時間點，兩組HCV RNA轉陰率比較均無統計學差異（P＞ 0.05，表 1）。

表1兩組不同時間的HCVRNA轉陰率比較［n（%）］

2.2 兩組不同時間病毒學應答情況比較 兩組的SVR4和SVR12均無統計學差異（P＞0.05，表2）。

表2兩組停藥后不同時間病毒學應答情況比較［n（%）］

2.3 兩組不良反應和終止治療情況比較 B組有4例于治療4～8 w期間退出本研究，均為治療4 w時已經獲得病毒學快速應答者，但因無法忍受不良反應終止治療，改為其他治療方案。治療期間，A組的不良反應發生率及終止治療比例均明顯低于B組（P＜ 0.05，表 3）。

3 討論

人體受到HCV感染后，容易發生慢性肝炎，甚至發展為肝硬化。近年來，DAAs藥物不斷研發，具有副作用少、療程短、患者依從性高等優勢[8]。索磷布韋2013年在美國批準上市，是首個無干擾素治療慢性丙肝藥物，對基因1-6型的HCV感染者具有較好的療效，作為聯合抗病毒治療主要組成成分，廣泛用于抗HCV治療中。達拉他韋為NS5A抑制劑，可抑制丙肝病毒RNA復制及病毒粒子組裝，與索磷布韋聯用可治療基因1-6型非肝硬化慢性丙肝患者，療程為12 w，而加用利巴韋是否可以縮短治療周期，目前缺乏相應的臨床研究[9]。

表3兩組不良反應和終止治療情況比較［n（%）］

本研究結果表明（表1），治療4 w、8 w及12 w時，兩組HCV RNA轉陰率均無統計學差異。在治療到8 w時，兩組HCV RNA轉陰率即可分別達到92.1%及93.5%，遠高于既往PR治療組合。主要是由于索磷布韋為核苷類聚合酶抑制劑，通過與NS5B正常底物競爭性結合位置，插入至合成的核苷酸鏈中，終止核苷酸鏈，起到抗病毒作用；達拉他韋為NS5A抑制劑，其可參與病毒的復制與組裝過程，二者聯用可直接干擾、阻斷丙肝病毒核苷酸鏈的復制，具有較強的病毒抑制作用[10]。治療12 w時，兩組病毒陰轉率均未再增加，提示對于此類低病毒載量患者治療療程可嘗試縮短到8 w。

本研究結果表明（表2），兩組SVR4和SVR12比較無統計學差異，表明索磷布韋、達拉他韋聯合利巴韋林治療，停藥后持續抑制HCV病毒活性的能力并未較索磷布韋聯合達拉他韋顯著增強。

本研究結果表明（表3），A組的不良反應發生率及終止治療比例明顯低于B組，表明索磷布韋聯合達拉他韋及利巴韋林后，增加了不良反應發生率及終止治療的比例。DAAs的常見不良反應為疲勞、頭痛、惡心等，多發生于用藥2 w內，用藥4 w后可自行緩解；利巴韋林本身會使患者產生惡心、皮疹、頭痛及疲勞、貧血等不良反應。2015年3月，美國食品藥品監督管理局警告使用索磷布韋聯合其他抗病毒藥物治療HCV感染者時，會發生心悸現象，產生心臟毒性，同時應用利巴韋林產生的溶血性貧血，會惡化已經存在的心臟疾病[11]。因此，聯用利巴韋林后增加了患者的不良反應，也增加了終止治療的比例。

綜上所述，索磷布韋聯合達拉他韋治療基因1b型低病毒載量慢性丙肝患者的療效與二者聯合利巴韋林的療效相似，但三者聯用會增加不良反應發生率及終止治療比例。且治療12 w時兩組病毒陰轉率與治療8 w時相比均未再增加，因此，對于此類低病毒載量患者，使用索磷布韋聯合達拉他韋的療程可嘗試縮短至8 w。