丙種球蛋白與血漿置換對兒童抗NMDA抗體腦炎的療效比較

趙 遠，馬小云，胡彩紅

抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）抗體腦炎是以癲癇、運動障礙并伴有行為和精神異常變化為主要臨床癥狀，多發于兒童和女性的自身免疫性腦炎。抗NMDA抗體腦炎起病急，可致嚴重的神經功能退化和癲癇，治療后多數患者需要數月至數年方能徹底康復[1-2]。目前，治療兒童抗NMDA抗體腦炎的傳統方法為，首先靜脈注射高劑量甾體類藥物（如甲基強的松龍，持續3～5 d），隨后進行丙種球蛋白或血漿置換（持續3～5 d）療法，均呈現良好療效[3]。然而，對于靜脈注射丙種球蛋白和血漿置換的療效比較尚未見報道。本研究旨在比較這兩種方法對兒童抗NMDA抗體腦炎的療效，為臨床治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例入選標準 納入標準：（1）年齡0～18歲；（2）腦部核磁共振造影顯示海馬區、小腦、大腦皮層、額底區、脊髓等一處或幾處的T2和FLAIR信號增強；（3）腦電圖顯示不明、緩慢和無規則電活動，偶見痙攣性活動；（4）腦脊液中可見淋巴細胞增多，蛋白濃度正常或輕度增加，腦脊液特異性寡克隆帶和鞘內合成NMDA受體的抗體陽性。排除標準：（1）出血性體質；（2）患其他不適于本研究的疾病；（3）參與其他相關臨床試驗。

1.2 病例資料 選取青海省兒童醫院2014年10月～2017年10月收治的60例抗NMDA抗體腦炎患兒，其中女性36例，男性24例；年齡3.53～13.74（9.15±2.80）歲；病程 2～14（6.8±3.6）d。將入選患兒按照就診時間和性別分別編號分組，即，女性病例編號為1～36，男性病例為1～24，單數編號歸入丙種球蛋白組（對照組），雙數編號歸入血漿置換組（觀察組），其中每組18例女性和12例男性。兩組的病程、年齡等臨床資料比較均無顯著差異（P＞0.05）。本研究得到醫院醫學倫理委員會批準，并且患兒監護人均自愿簽署臨床試驗知情同意書。

1.3 治療方法 所有患兒首先進行為期3 d的靜脈注射甲基強的松龍[10 mg/(kg·d)]，第4 d開始，分別進行為期14 d的靜脈注射丙種球蛋白或血漿置換的治療。對照組：患兒于每日15～18時，靜脈滴注丙種球蛋白（深圳市衛光生物制品股份有限公司，國藥準 字 S19993060）0.75 g/(kg·d)， 滴 注 時 間 2 h，1次/2 d，共7次。觀察組：于每天下午先靜脈灌注10 mg地塞米松和10 mg葡萄糖酸鈣以防止過敏，靜脈注射那曲肝素鈣70 IU/kg抗凝[9]；隨后以1.2倍同血型的新鮮冷凍血清為置換液[含葡萄糖酸鈣（0.01%，w/v）以防低血鈣]進行血漿置換治療，1次/2 d，共7次。

1.4 觀察指標 （1）治療效果：治療后每天觀察患兒，7 d內主要癥狀消失判定為顯效；7～14 d主要癥狀消失，判定為有效；＞14 d主要癥狀未消失判定無效。總有效率為顯效率與有效率之和。（2）腦脊液和血清NMDAR抗體：分別在治療開始前1 d和治療后7 d及結束當天上午，采用ELISA法檢測患兒腦脊液和血清NMDAR抗體滴度，人抗NMDAR抗體ELISA試劑盒購自上海藍基生物科技有限公司，根據試劑盒說明書將檢測結果分為強陽性、陽性、弱陽性和陰性。（3）改良Rankin量表和Glasgow昏迷量表評分：分別在治療開始前1 d和治療后7 d及結束當天 15～16時，采用改良 Rankin量表[4]和Glasgow昏迷量表[5]，分別對患兒進行獨立行動能力和昏迷程度評分。

1.5 統計學方法 應用SPSS20.0統計軟件分析，計數資料以例數和百分率表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果比較 兩組總有效率比較無顯著差異（P>0.05），但對照組顯效率顯著低于觀察組（P<0.05），見表 1。

表1兩組治療效果比較［n（%）］

2.2 腦脊液和血清NMDAR抗體滴度比較 治療前1 d，兩組腦脊液和血清NMDAR抗體陰性率比較無顯著差異（P>0.05）。治療后,兩組腦脊液和血清NMDAR抗體陰性率均逐漸升高，均高于治療前1 d（P<0.05）。在治療后7 d和治療結束時，觀察組腦脊液抗體陰性率均高于對照組（P<0.05），但兩組血清NMDAR抗體陰性率比較無顯著差異（P>0.05）。 見表 2、3。

2.3 改良Rankin量表和Glasgow昏迷量表評分比較 治療前1 d，兩組改良Rankin量表和Glasgow昏迷量表評分比較無顯著差異（P>0.05）；治療后第7 d，兩組上述評分均較治療前顯著降低或升高（P<0.05），且觀察組的評分顯著低于或高于對照組（P<0.05）；治療結束時，兩組改良Rankin量表和Glasgow昏迷量表評分均較治療前和治療后第7 d顯著降低或升高（P<0.05），但兩組間比較無顯著差異（P>0.05）。 見表 4。

3 討論

兒童抗NMDA抗體腦炎是以自身IgG1和IgG3抗體特異性識別自身神經元表面NMDA受體的GluN2B和GluN1，造成諸如意識喪失、癲癇和運動障礙為主要癥狀的自身免疫性腦炎。丙種球蛋白為機體含有的常見免疫球蛋白，通過抑制巨噬細胞吞噬和抑制T細胞成熟等作用，發揮對抗NMDA抗體腦炎的治療作用。血漿置換是一種體外血液凈化技術，可以清除血清中IgG、IgE和IgM等抗體成分，從而發揮治療抗NMDA抗體腦炎的作用。但是美國血漿透析協會（ASFA）認為，將血漿置換列為治療抗NMDA抗體腦炎的常規療法，尚缺乏足夠的臨床證據，這主要基于其設備昂貴、費用較高[6]。然而，據相關報道[7]，血漿置換聯合甲基強的松龍對兒童抗NMDA抗體腦炎治療效果顯著優于單用甲基強的松龍，是值得醫者嘗試的治療方法。

表2兩組治療前后腦脊液NMDAR抗體滴度比較［n（%）］

表3兩組治療前后血清NMDAR抗體滴度情況［n（%）］

表4兩組治療前后改良Rankin量表和GIasgow昏迷量表評分比較

根據國內外報道和臨床經驗，本研究采取首先靜脈注射甲基強的松龍3 d，隨后進行為期2 w的靜脈注射丙種球蛋白或血漿置換的治療方法[8]，以快速控制病程發展和提高患者耐受水平。結果表明，患兒對兩種療法均耐受性良好。雖兩組總有效率相當（P＞0.05），但血漿置換的顯效率顯著高于丙種球蛋白（P＜0.05），表明血漿置換起效迅速，有助快速控制患兒的病情發展。治療后7 d和治療結束，觀察組腦脊液NMDAR抗體陰性率顯著低于對照組（P＜0.05），表明血漿置換對腦脊液中NMDAR清除作用優于丙種球蛋白，有助快速緩解病情。這主要由于兩者不同治療機理所致，即血漿置換直接清除腦脊液NMDAR抗體；而丙種球蛋白通過結合吞噬細胞上Fc受體，調節T、B淋巴細胞功能，發揮間接清除作用。為直觀反映患兒恢復情況，本研究采用改良Rankin量表和Glasgow昏迷量表記分的方法，分別評估患兒獨立行動能力和昏迷程度。結果顯示，治療后，兩組兩種量表記分均較治療前顯著改善（P＜0.05），且觀察組的改善幅度大于對照組（P＜0.05），表明血漿置換對恢復患兒腦功能的作用優于丙種球蛋白。

綜上所述，血漿置換對兒童抗NMDA抗體腦炎的療效優于丙種球蛋白，能夠更有效清除腦脊液中NMDAR抗體，更有助患兒腦功能恢復。