以治療藥物監測為導向的臨床藥學實踐

王友梅，殷煒銘，張小麗，臧發榮，盧洪慧，林 彬，范煒斌

(浙江大學醫學院附屬第二醫院長興院區，浙江 湖州 313100)

二十世紀八十年代，國際治療藥物監測及毒理學會將個體化藥學基礎和臨床領域的研究和實踐統稱為治療藥物監測(Therapeutic Drug Monitoring,TDM)[1]。2011年起，我院針對臨床常用的安全范圍窄，治療指數低，毒副作用大的藥物如丙戊酸鈉、氨茶堿、地高辛、他克莫司等，開展血藥濃度監測。臨床藥師從藥學角度分析檢測結果和患者情況，協助臨床制定個體化用藥方案，提高治療用藥的安全性、合理性，使臨床用藥從傳統的經驗用藥模式提高到比較科學的水平[2]。

一、材料與方法

(一)納入或排除標準。

采用回顧性分析方法，選取我院2015-2017年間應用丙戊酸鈉、地高辛、氨茶堿、他克莫司進行治療的患者。排除服藥方法不規范未達穩態血藥濃度的樣本以及采血時間未達標準血樣采集時間的樣本。

(二)采樣方法與檢測方法。

持續規律服用藥物達穩態血藥濃度時，于再次給藥前采集血樣2ml，采血標準如下(見表1)，丙戊酸鈉、茶堿、地高辛采用高效液相色譜儀(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)，他克莫司采用微粒子免疫分析法(Microne Enzyme Immunoassay,MEIA)，檢測穩態血藥谷濃度，記錄患者信息。

表1 TDM藥物治療濃度范圍和血樣采集時間

(三)臨床藥師干預。

臨床藥師分析未在安全有效治療濃度范圍內的樣本，結合患者病程特點，提出優化治療用藥的方案。更改治療方案后再次采血監測，比較調整用藥前后治療濃度范圍內樣本量。

(四)統計學方法。

采用SPSS 19.0 統計軟件進行數據處理，采用t檢驗。P<0.01差異具有顯著的統計學意義。

二、結 果

我院2015-2017年間對患者進行丙戊酸鈉、地高辛、氨茶堿、他克莫司TDM監測共936例。監測結果如下(見表2)。

三、體 會

主治醫生制定患者的初始用藥方案，測定藥物的穩態谷濃度是否在安全、有效的治療濃度范圍內。針對未在有效治療濃度范圍內的樣本，臨床藥師需要考慮如下方面的因素[2-3]：(1)藥理作用特點和藥物不良反應；(2)患者生理病理特點及肝腎功能影響；(3)藥物相互作用；(4)患者用藥依從性；(5)藥物劑型、給藥途徑。在異常值分析中，常常需要將所監測藥品的藥理作用特點，藥動學特征、藥物體內分布特性，以及患者年齡、性別等生理病理條件，同用藥途徑、近期用藥、飲食等諸多藥源性因素綜合起來，才能找到適合患者個體的治療用藥方案。

通過TDM協助臨床制定個體化治療方案，保證治療用藥安全、合理，對精準治療和助推學科發展意義重大。實踐中發現，某些年齡、病征等基礎條件相似的患者應用相同的治療藥物(如他克莫司)時，治療效果也存在很大差異。究其原因，與參與藥物體內代謝的細胞色素P450(cytochrome P450，CYP)酶系有關。經CYP酶系代謝后，藥物的血藥濃度、治療效果和毒性都可能發生較大的變化。 CYP 在一定的基因指導下合成，人體基因的多態性決定了 酶的多態性，從而導致藥物療效和不良反應的多樣性［4］。 因此，開展基于群體藥動學、藥物代謝酶相關的基因檢測， 利用基因組學和遺傳藥理學理論，建立大數據基礎上的精 準藥學服務是今后的發展方向。

表2 2015-2017年調整用藥前/后TDM結果比較n(%)

注：與調整前相比*P<0.01