益氣活血方聯(lián)合恩替卡韋分散片治療氣虛血瘀證慢性乙型肝炎35例

段成穎，趙文霞，楊明博

(1．鞏義市中醫(yī)院消化科，河南 鞏義 451200； 2．河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃肝膽科，河南 鄭州451200； 3．陜西中醫(yī)肝腎病醫(yī)院肝病科，陜西 西安710014)

慢性乙型病毒性肝炎(chronicity hepatitis B,CHB)為HBV持續(xù)感染超過半年所引起的肝組織炎癥壞死性疾病。該病起病隱匿，容易進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化、肝癌等，嚴(yán)重威脅患者身體健康，影響生活質(zhì)量。CHB的治療目的是最大限度地抑制HBV復(fù)制，改善肝細(xì)胞炎癥，減少肝硬化及肝細(xì)胞癌的發(fā)生。西醫(yī)學(xué)主要從抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝及抗纖維化等方面進(jìn)行治療，臨床副作用多，容易耐藥，存在一定的局限性。2015年7月—2017年7月，筆者采用益氣活血方聯(lián)合恩替卡韋分散片治療氣虛血瘀證慢性乙型肝炎35例，總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇鞏義市中醫(yī)院消化科門診及住院部收治的乙型肝炎患者70例，按1∶1的比例分為治療組和對(duì)照組。治療組35例，男26例，女9例；年齡平均(40.14±12.56)歲；病程平均(6.0±1.5)年。對(duì)照組35例，男26例，女9例；年齡平均(42.94±10.36)歲；病程平均(6.0±1.0)年。兩組一般資料對(duì)比，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《慢性乙型肝炎防治指南》[1]的標(biāo)準(zhǔn)及HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生化學(xué)實(shí)驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果確診。血清HBsAg和HBV-DNA陽性，且HBV-DNA≤104IU /mL，血清ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。

2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中關(guān)于氣虛血瘀證的標(biāo)準(zhǔn)。主癥：①倦怠乏力；②面色晦暗；③脅肋刺痛或脅下有痞塊。次癥：①神疲懶言；②食欲減退；③便秘或腹瀉；④面部或手掌赤紅；⑤身上可見蜘蛛痣。舌脈：舌質(zhì)淡或紫暗；舌邊有瘀點(diǎn)或瘀斑，舌下脈絡(luò)迂曲；脈弦或澀。上述辨證標(biāo)準(zhǔn)具有主癥1項(xiàng)、次癥2項(xiàng)及典型舌脈表現(xiàn)即符合氣虛血瘀證。由2位副主任以上中醫(yī)師綜合四診資料辨證分析確診。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②年齡18～65歲之間，既往未曾使用過抗病毒藥物治療的患者；③生化指標(biāo)符合ALT>80 U/L或AST>80 U/L，HBV-DNA>104IU/mL；④B超及CT檢查無肝硬化證據(jù)，無其他傳染病、心腦血管疾病，以及嚴(yán)重肝、腎功能不全等疾病的患者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①6個(gè)月內(nèi)使用干擾素及其他核苷類似物治療的患者；②合并HAV、HCV、HDV、HEV、HIV感染的患者；③合并肝硬化、原發(fā)性肝癌、自身免疫性肝病、藥物性肝病、酒精性肝病、脂肪性肝病的患者；④妊娠和哺乳期患者，其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病患者；⑤拒絕簽署知情同意書的患者。

4 治療方法

對(duì)照組給予恩替卡韋分散片(安徽貝克生物制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)177074149，0.5 mg×7片)0.5 mg，1 d 1次。治療組在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上加服益氣活血方(處方組成：生黃芪20 g，炒白術(shù)10 g，丹參30 g，郁金10 g，赤芍10 g，水紅花子15 g，陳皮12 g，茯苓10 g，柴胡6 g等顆粒劑由江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn))，1 d 1劑，早、晚分服。兩組均治療48周后判定療效。

5 觀測(cè)指標(biāo)及方法

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》根據(jù)患者癥狀的程度，分為無、輕、中、重4個(gè)等級(jí)，分別記為0，1，2，3分，主癥計(jì)分加倍。治療前、后各記錄1次。

所有患者在治療第0，24，48周分別空腹采血，測(cè)定以下觀察指標(biāo)，包括：①病毒學(xué)指標(biāo)：HBsAg、HBV-DNA。HBsAg采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定HBV-DNA采用聚合酶聯(lián)反應(yīng)(PCR)方法測(cè)定，最低檢測(cè)下限為HBV-DNA<30 IU/mL。②肝功能指標(biāo)：ALT。采用全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑檢測(cè)。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行證候療效評(píng)價(jià)。臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對(duì)比

見表1。兩組對(duì)比，經(jīng)Ridit分析，u=2.31，P<0.05，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組氣虛血瘀型慢性乙型肝炎患者療效對(duì)比

8.2 兩組治療前、后中醫(yī)證候積分對(duì)比

見表2。

組 別例數(shù)治療前治療后治療組3532.74±6.4510.29±3.69**##對(duì)照組3531.66±5.7616.46±5.41**

注：與同組治療前對(duì)比，**P<0.01；與對(duì)照組治療后對(duì)比，##P<0.01

8.3 兩組治療前、后HBsAg、HBV-DNA、ALT對(duì)比

見表3。

組 別例數(shù)時(shí)間HBsAg/(IU·mL-1)HBV-DNA/(IU·mL-1)ALT/(U·L-1)治療組35治療前5.42±0.466.64±0.84179.1±57.6 治療后2.09±0.44**##1.16±0.64**##8.0±1.2**##對(duì)照組35治療前6.02±0.746.61±0.86176.8±62.4治療后2.52±0.62**2.12±0.88**9.1±1.2**

注：與同組治療前對(duì)比，**P<0.01；與對(duì)照組治療后對(duì)比，##P<0.01

9 討 論

慢性乙型肝炎是西醫(yī)學(xué)概念，結(jié)合其發(fā)病過程、臨床表現(xiàn)、舌脈特點(diǎn)等，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“肝積”“黃疸”“脅痛”等范疇。《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》記載：“血?dú)饣舨坏眯校潘尬舳煞e。”提出該病的發(fā)生因“血?dú)饣簟薄Ｈ~天士《臨證指南》指出：“經(jīng)幾年宿病，久則血傷，病必在絡(luò)。”提到“久病入絡(luò)”的觀點(diǎn)。該病的發(fā)展是邪正交爭(zhēng)的過程，機(jī)體正氣日漸耗散，邪氣稽留不退。仲景曰：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾。”該病日久必然導(dǎo)致脾胃功能失調(diào)，致氣血生化乏源，氣虛則無力推動(dòng)血液運(yùn)行，血行不暢而血行瘀滯，血瘀既成，脈道不利，進(jìn)一步加重氣虛，形成惡性循環(huán)。《臨證指南》指出：“經(jīng)主氣，絡(luò)主血，久病入絡(luò)。”可見氣虛血瘀貫穿CHB發(fā)生、發(fā)展的始終，故治療當(dāng)以益氣活血為基本治法。

本研究采用之益氣活血顆粒專為氣虛血瘀之證而設(shè)。方中黃芪大補(bǔ)脾胃之氣，丹參活血化瘀，為君藥，兩藥配伍，補(bǔ)氣與行血并重。現(xiàn)代藥理研究提示黃芪具有提高細(xì)胞免疫和體液免疫的功能，并具有增加機(jī)體非特異性免疫的功能[2]；丹參對(duì)肝纖維化、肝損傷等具有明顯的保護(hù)作用，可以改善肝功能，抑制肝星狀細(xì)胞的活化，減少細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生[3]。炒白術(shù)、茯苓加強(qiáng)黃芪補(bǔ)氣健脾除濕之功，赤芍、水紅花子加強(qiáng)丹參活血散瘀止痛之用，共為臣藥。陳皮、郁金加強(qiáng)燥濕化痰、行氣活血之效，共為佐藥。郁金還具有護(hù)肝利膽、抗菌抗炎、免疫抑制及抗變態(tài)反應(yīng)的功效[4]。柴胡能“行肝經(jīng)逆結(jié)之氣，止左脅肝氣疼痛”(《滇南本草》)，又為厥陰之報(bào)使，直達(dá)病所，使肝氣條達(dá)、結(jié)氣得散、瘀血得化，故為使藥。現(xiàn)代藥理研究表明其可以護(hù)肝、利膽、抗腫瘤[5]。諸藥合用，共奏益氣健脾、活血化瘀之效，補(bǔ)氣行血，補(bǔ)氣而不壅中，攻伐而不傷正，破中有補(bǔ)，補(bǔ)中有行，非常契合CHB臨床氣虛血瘀的特點(diǎn)，故可起到良好的療效。

近年來，在慢性乙型肝炎治療的同時(shí)，越來越重視抗纖維化治療，中醫(yī)藥抗纖維化的優(yōu)勢(shì)取得較大的進(jìn)展。肝纖維化發(fā)生的機(jī)制復(fù)雜，主要是肝臟對(duì)各種慢性損傷所產(chǎn)生的應(yīng)答反應(yīng)，起源于細(xì)胞外基質(zhì)的累積，最終形成損傷，導(dǎo)致器官收縮，從而形成肝硬化及門靜脈高壓，使病情持續(xù)進(jìn)展[6-8]。

本研究表明：益氣活血方聯(lián)合恩替卡韋分散片治療氣血血瘀證CHB療效確切，對(duì)緩解患者的臨床癥狀、控制病毒、降低HBsAg、改善患者的肝功能及肝纖維化具有明顯的優(yōu)勢(shì)，優(yōu)于單用恩替卡韋治療，值得在臨床推廣使用。