注射用頭孢硫脒不良反應統計分析及原因探討

白軍鋒

陜西省食品藥品監督檢驗研究院，陜西西安 710065

頭孢硫脒是我國首個自主研發的用于臨床的頭孢菌素類化合物，屬于第一代頭孢菌素類抗生素，它通過抑制細菌細胞壁的合成發揮抗菌作用，對金黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌的作用較強，對腸球菌有獨特的抗菌活性，主要用于敏感菌導致的呼吸系統、肝膽系統、五官、尿路感染及心內膜炎和敗血癥[1]。近年來，隨著頭孢硫脒大量用于臨床疾病的治療，其不良反應（ADR）發生報道日益增多，且有增長趨勢[2-5]。本研究對2009年1月～2017年9月間在全國范圍內收集到的頭孢硫脒ADR/E 20788例報告，從報告來源情況、患者性別與年齡分布、用藥原因及用藥情況、ADR/E累及系統-器官及主要臨床表現、ADR/E處理與轉歸、兒童用藥、嚴重病例分析等進行統計分析，旨在探討注射用頭孢硫脒致ADR/E的一些規律和特點，從而為臨床安全、合理用藥以及科學有效監管提供參考。

1 一般資料

本研究采用國家藥品不良反應監測中心提供的2009年1月～2017年9月收集到的20 986份頭孢硫脒ADR/E報告數據，剔除重復報告、虛假報告等，最終得到數據20 788份，有效率達到99.1%。

2 方法

運用 Excel電子表格對有效數據進行分類統計，根據研究內容設計相應的圖表，按照《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中因果關系分析評價標準，將ADR涉及的性別與年齡，用藥原因及用藥量，ADR累及器官或系統及臨床表現，處理與轉歸、兒童用藥情況及嚴重病例分析等有效信息，進行歸類統計分析。

3 結果

3.1 患者性別與年齡分布

頭孢硫脒致ADR/E的病例人群在各年齡段均有分布，年齡最大者112歲，最小者1歲，平均（28.0±23.3）歲，年齡中位數（M）為26歲，以6歲以下的病例數量最多，詳見表1；在20 761例性別有效數據顯示，用藥人群男性多于女性，男女比例為 1.16 ∶ 1（11 143/9618）。

表3 頭孢硫脒ADR名稱前10位統計

表4 頭孢硫脒ADR/E處理措施

表1 頭孢硫脒ADR/E報告患者年齡分布

3.2 用藥原因及用藥情況

頭孢硫脒ADR/E病例的用藥原因主要為因各種原因引起的感染，炎癥，如呼吸道感染、膽道感染、尿路感染、婦科感染、敗血癥、肺炎、腦膜炎等感染等。劑型使用方面，ADR/E患者全部使用粉針劑。

9年中單次用藥量數據顯示，共收集有效數據為20 540例報告，患者單次用藥量85.7%都在說明書要求范圍內，靜脈注射單次用藥量最多為2g，有3711例（14.3%）病例超出規定劑量使用，詳見表2。用藥頻率共收集有效數據20 788例報告。20 775例（99.94%）患者每日用藥次數均在4次或4次以內，符合說明書使用要求（2～4次/d）。

表2 頭孢硫脒ADR/E患者單次用藥量

在20 788例病例中，有341例病例（占1.6%）使用時長超過10d，患者用藥時長的平均數為4.9d，中位數為1d。70.5%的患者頭孢硫脒用藥時長為1d，所占比例最高。

有5511例（26.5%）病例屬于聯合用藥而出現藥品不良反應。出現的聯合用藥中，主要的藥品有炎琥寧（214例）、利巴韋林（175例）、地塞米松磷酸鈉（146例）、奧硝唑（107例）和熱毒寧注射液（79例）等。

統計顯示，頭孢硫脒致ADR/E多發生于用藥1d內（14 452例，占69.5%），其次為用藥第 2天（1979例，9.5%），有1220例（5.9%）病例在用藥第3天發生。

3.3 ADR/E累及系統-器官和主要臨床表現

目前收集到的20 788例ADR報告，ADR/E累及系統-器官和臨床表現主要有皮膚及其附件系統（18 062例，66.0%）和全身性損害（3374例，12.3%），此外，還有胃腸系統損害、呼吸系統損害、中樞及外周神經系統損害等。臨床表現包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹、惡心、嘔吐、過敏反應、寒戰、胸悶等，詳見表3。

關聯性評價，1200例（占11.4%）ADR/E與本藥品肯定有關，5196例（占50.4%）很可能有關，3961例（占37.7%）可能有關。

3.4 ADR/E處理與轉歸

目前病例統計結果顯示，多數患者（占90.4%）在停藥、減藥的情況下ADR/E即得以減輕或消失，少數患者（占0.7%）停藥后癥狀未能減輕，詳見表4。

在20 788例病例中，ADR/E的轉歸結果以治愈和好轉為主，二者所占比例為99.6%。未好轉27例，有后遺癥為8例，死亡病例6例。

3.5 兒童用藥情況

目前經有效數據篩選后納入6歲及6歲以下兒童用藥不良反應病例報告6450例，其中嚴重不良反應報告153例，一般的藥品不良反應報告6297例；醫療機構報告為主，6361份報告占總體98.6%；原患疾病包括扁桃體炎、呼吸道感染、急性腸炎等。

表6 頭孢硫脒嚴重ADR/E年齡分布

表7 頭孢硫脒嚴重ADR/E轉歸結果

經統計，6320例（98.0%）的病例用藥在1g或者1g以下，15例（0.2%）的患者劑量超過4g；用藥頻率方面，一日一次用藥4272例（66.2%），一日兩次2097例（32.5%）。

5537例（85.8%）的患者使用藥物在1d以內，只有324例（5%）患者用藥超過3d；不良反應發生時間方面，6230例（96.6%）患者在用藥當天發生不良反應；聯合用藥方面，主要聯合藥物有地塞米松、蒙脫石、撲爾敏等藥物。

兒童ADR報告，主要損害的系統有皮膚及其附件損害和全身性損害。主要涉及的不良反應有皮疹、瘙癢、蕁麻疹、過敏反應、過敏樣反應、斑丘疹等，詳見表3。

頭孢硫脒兒童ADR/E的報告中，99.7%的病例經治療后痊愈或者好轉，4例未好轉，死亡病例1例；91.8%的兒童患者在停藥后藥品不良反應減輕或消失，0.4%的患者藥品不良反應未減輕；關聯性評價方面，“肯定相關”占7.0%，“很可能相關”占28.3%，“可能相關”占17.6%，“可能無關”占0.1%。

3.6 嚴重病例分析

目前經有效數據篩選后納入頭孢硫脒嚴重不良反應病例報告664例，其中新的嚴重不良反應報告132例，致死病例6例。嚴重病例報告性別比例，年齡段分布和轉歸結果詳見表5～7。

表5 頭孢硫脒嚴重ADR/E性別分布[n（%）]

嚴重報告中，用藥當天出現嚴重表現的共449例（占67.6%）；3d內發生嚴重表現的有104例（15.7%）；發生嚴重不良反應時間的中位數為1d，平均數為3.03d，標準差為6.1。參照頭孢硫脒說明書對于用藥劑量的說明，嚴重報告中涉及超說明書規定劑量用藥量（大于單次2g）88例，占13.3%。

在嚴重報告中，285例（42.9%）報告屬于聯合用藥。統計發現，聯合用藥的藥物主要有：利巴韋林、地塞米松磷酸鈉、奧硝唑和熱毒寧注射液等。

頭孢硫脒的嚴重ADR報告，主要損害的系統有皮膚及其附件損害和全身性損害，此外，還有呼吸系統損害、中樞及外周神經系統損害、胃腸系統損害等。主要涉及的不良反應有過敏性休克、皮疹、瘙癢、過敏樣反應、呼吸困難、寒戰、心悸、高熱、胸悶等。

頭孢硫脒嚴重ADR/E的報告中，96.2%的病例經治療后痊愈或者好轉，6例未好轉，6例患者用藥后伴隨后遺癥，死亡病例6例，詳見表7。

頭孢硫脒嚴重ADR/E的報告中，共有6例致死病例，結果分析詳見表8。

4 討論

4.1 ADR/E與患者性別、年齡

國家不良反應監測中心收集到的20 788例報告中，從性別分布來看，男性多于女性，男女比例為1.16∶1；從年齡分布來看，平均年齡為28歲，以6歲以下的病例數量最多。

4.2 ADR/E與給藥劑量及用藥時長

目前頭孢硫脒說明書中規定的用法用量為：肌肉注射：一次0.5～1.0g，一日4次；小兒按體重一日50～100mg/kg，分3～4次給藥。靜脈滴注：一次2g，一日2～4次；小兒按體重一日50～100mg/kg，分2～4次給藥。臨用前加滅菌注射用水或氯化鈉注射液適量溶解、再用生理鹽水或5%葡萄糖注射液250mL稀釋。藥液宜現用現配，配置后不宜久置。收集的報告中單次用藥量數據顯示，患者單次用藥量85.7%都在說明書要求范圍內，14.3%的病例超出規定劑量使用。用藥頻率99.94%的患者每日用藥次數均在4次或4次以內。患者用藥時長的平均數為4.9d，中位數為1d。70.5%的患者頭孢硫脒用藥時長為1d，所占比例最高[6-8]。上述統計結果說明多數患者按照說明書上的規定用法用量給藥，但是仍存在少數超劑量或超頻率使用頭孢硫脒的現象。盡管說明書明確的規定了針對兒童和成人的用法用量，但是，說明書未對用藥時長或者用藥療程進行說明，有可能導致過度用藥。

表8 6例致死病例報告基本情況

4.3 ADR/E與發生時間分布

由藥品不良反應報告統計結果顯示，20 788例有效數據，頭孢硫脒致ADR/E多發生于用藥1d內（14 452例，占69.5%），其次為用藥第2天（1979例，9.5%），有1220例（5.9%）病例在用藥第3天發生[9-12]。上述數據結果顯示，頭孢硫脒致藥品不良反應多發生于用藥1d內。說明頭孢硫脒引發的不良反應發生速度較快，因此提示醫務人員或患者家屬在給患者用藥過程中，應密切觀察用藥反應，特別是用藥后的第1、2天密切觀察患者，如發現異常，應立即停藥，并采取積極措施對癥處理。

4.4 ADR/E與累及系統-器官及主要臨床表現

20 788例ADR報告中，主要ADR/E累及系統-器官及臨床表現有皮膚及其附件系統（18 062例，66.0%）和全身性損害（3374例，12.3%），此外，還有胃腸系統損害、呼吸系統損害、中樞及外周神經系統損害等。臨床表現包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹、惡心、嘔吐、過敏反應、寒戰、胸悶、肝腎功能損害等[13-14]。本研究顯示，說明書記載不良反應內容基本包含在國家數據庫報告所述的不良反應范圍內，但也有部分說明書中未載的新的不良反應，其具體發生機制還有待于進一步觀察與研究。

4.5 ADR/E與治療、預后

在20 788例報告納入統計的病例中ADR/E的轉歸結果以治愈和好轉為主，二者所占比例為99.6%。死亡病例6例，有后遺癥為8例，未好轉27例。本研究顯示，頭孢硫脒致不良反應的治療和預后良好，多數不良反應如皮疹、瘙癢等癥狀在停藥后即可自愈。部分患者出現嚴重不良反應時，在立即停藥，并酌情給予藥物對癥治療后可好轉或治愈。

自2005年以來，頭孢硫脒ADR/E呈增長趨勢，嚴重報告主要涉及皮膚及附件損害、全身性損害等；不良反映表現包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹、惡心、嘔吐、過敏性反應、寒戰、胸悶、肝腎功能損害等。統計分析顯示，頭孢硫脒使用中存在安全風險及兒童用藥不良反應等，因此在臨床使用中應充分重視合理科學用藥，加強監測，注重警戒，隨時修訂完善說明書，確保用藥安全有效。