從教學角度探討當歸藥理作用與細胞自噬的關系

周江霞 雷黎明 羅小寧

【摘 要】在教學過程中總結出中藥當歸具有補血活血的作用，其化學成分對人體各系統均具有藥理作用，其主要作用是造血和抗血小板凝結等作用。細胞自噬理論是現今醫學領域的研究熱點，各系統生理及病理過程均有其參與。細胞自噬具有清除胞內代謝產物的作用，如過分激活則致細胞死亡，抑制激活則導致廢物堆積。本文將根據細胞自噬的作用特點，從新的角度探討中藥當歸的補血活血作用的藥理機制，認為當歸補血活血作用的藥理機制在細胞層面表現為細胞自噬。

【關鍵詞】當歸；細胞自噬；藥理機制

【中圖分類號】G420 【文獻標識碼】A

【文章編號】2095-3089（2018）22-0027-01

當歸為最常見的補血活血調經的中藥，屬于傘形科植物，來源于當歸的干燥根。細胞自噬是細胞進行自我吞噬的過程，細胞在內外環境因素的刺激下，通過單層或雙層膜包裹待降解物形成自噬體，然后運送到溶酶體形成自噬溶解體并進行多種酶的消化及降解，把受損的細胞器（線粒體、內質網、高爾基體等）、錯誤折疊的蛋白質和侵入其內的病原體進行降解以實現細胞本身的代謝需要和某些細胞器的更新[1，2]。

一、理論研究

1.雙向調節理論。

雙向調節作用是指同一種疾病運用相同治療方法或藥物后，對人體產生了兩種相反的效果，從而達到治療作用，是中醫治療疾病的重要方法[3]。主要表現在中藥及其復方對人體的作用上。傳統中醫理論重視陰陽平衡，講究陰陽轉化，在運用復方及單味藥時，因炮制方法不同、藥物成分復雜、藥物配伍變化多樣、藥物劑量差異等原因，造就了中藥的雙向或多向調節功能。當歸，從中醫角度考慮，既可以補血，又具有活血作用[4]；從西醫角度考慮當歸補血湯既可促進缺氧血管內皮細胞的增殖，又可抑制腫瘤血管內皮細胞的增殖[5]。細胞自噬功能表現為“太過”或“不及”，其功能與當歸的雙向調節作用機制基本吻合，自噬過度激活則導致細胞死亡，自噬水平降低則導致代謝產物堆積，加重機體負擔。

2.細胞自噬與中醫補血活血理論。

現代中醫學研究發現細胞自噬的病理機制與中醫病機——氣虛痰瘀理論相關，黃貴華[6]認為氣虛病人通過“精化氣”推動氣機運行，從而清除內生實邪維持臟腑陰陽平衡，這一理論與細胞自噬機制相一致，認為自噬水平低下所致的代謝產物堆積，在中醫層面上可表現為痰瘀互阻等。更有研究者[7]提出痰為病理性生化物質堆積于體內的病理產物，瘀為病理性生化產物改變細胞形態和功能的結果。中醫認為“氣行則血行”，氣血運行通暢則五臟六腑功能正常發揮功能。“精化氣”把精微物質化生成血，血行可推動氣行，痰、瘀為病理產物，化痰活血則機體功能正常。因此，中醫的運行氣機，活血化瘀作用機制在西醫層面具體表現為細胞自噬，其功能是機體自身變廢為寶的過程，通過細胞自噬過程可使精微物質變生為血，即中醫的補血作用，血液充盈，脈管通暢推動氣行，從而促使邪氣外出，促進代謝產物排出，從而達到機體內外環境穩態，即中醫所說的臟腑陰陽平衡。因此，細胞自噬與中醫補血活血理論關系密切。

二、實驗研究

1.當歸的化學成分與細胞自噬的關系。

（1）當歸中蒿本內酯與細胞自噬的關系。

當歸揮發油中蒿本內酯含量最高，為石油醚的萃取化合物，研究發現[8] 石油醚的活性部位通過降低內皮細胞內Activate Caspase-3蛋白表達，提高P62和ID1表達以對抗內皮細胞自噬性死亡。另外，藁本內酯在C2C12細胞分化過程可對抗由TNF-α導致的自噬性II型程序性細胞凋亡。藁本內酯通過提高抗凋亡蛋白bcl-2、pro-caspases-3、pro-caspases-8的表達，抑制caspase-3和caspase-8蛋白的激活，從而激活自噬的Akt信號通路[9]。

（2）中藥當歸中阿魏酸與細胞自噬的關系。

2010年版中國藥典阿魏酸是當歸質量控制的指標成分。現代醫學研究報道[10]低劑量的阿魏酸能夠抑制ScN2a細胞中PrPC和PrPSc蛋白表達，ScN2a、PrPC和PrPSc蛋白3種蛋白為細胞自噬關鍵蛋白，并參與多條信號通路。

（3）當歸多糖與細胞自噬的關系。

從當歸中提取當歸多糖，用于培養低亞硫酸鈉誘導的低糖低氧PC12細胞模型，發現當歸多糖可通過提高LDH、T-SOD活性，降低MDA含量，有效降低細胞凋亡率，不同程度地保護PC12細胞[11] 。

2.當歸復方中有效成分與細胞自噬的關系。

現代醫學對于當歸復方的研究尤其多。張武德研究發現[12]扶正抑瘤湯（當歸復方）可通過激活肝癌細胞Beclin-1、Bnip3及LC3蛋白的表達，誘導腫瘤細胞自噬，從而抑制裸鼠肝癌轉移瘤Hu-7 細胞生長，進而致使腫瘤細胞凋亡。慢性心理應激可上調海馬組織中自噬相關標志物Beclin-1和LC3的表達，使用當歸復方后能有效抑制Beclin-1和LC3的表達，從而對抗細胞凋亡[13]。

三、臨床研究

1.當歸補血活血功效。

中藥藥理研究認為當歸其性溫，味甘、辛，歸入肝、心、脾經。其最突出的作用為補血活血，還具有調經止痛、潤腸通便的功效，主治貧血、心悸、月經不調、風濕痹痛、便秘等病。亦屬于藥食同源類中藥材，常用于藥膳和各種保健產品配方，具有安全穩定有效的特點。現代醫學研究發現當歸的化學成分主要為揮發油、香豆素、有機酸、多糖、氨基酸、黃酮等，自有率清除最高，常用于心血管疾病、消化系統疾病、免疫系統疾病等，具有造血、抗血栓生成、抗心律失常、抑制心肌細胞肥大、抗血小板凝聚、抗動脈粥樣硬化、抗腫瘤及免疫作用等。

2.細胞自噬機制。

細胞自噬這一生理機制，簡而言之是指細胞自身通過清除損傷和衰老細胞器的過程，發揮清除病理產物的作用。正常情況下，細胞自噬發生水平較低，當機體受到刺激或發生改變時（如：缺氧缺血、細胞衰老等），自噬則被誘導激活。細胞通過自噬作用維持生存，但異常的自噬作用會導致細胞損傷或死亡。如果自噬被過分誘導激活就會導致II型程序性細胞死亡，細胞自噬水平太低則不能實現細胞本身的胞內代謝及功能活性，其生理和病理作用非常廣泛，涉及癌癥、神經退行性病變、代謝性疾病、衰老以及近年來發現的免疫。

四、總結

綜上理論闡述，可推測：①補血活血作用與細胞自噬具有相同特征。生理上，二者均具有雙向調節功能。當機體貧血時，當歸發揮其補血作用；當血流減慢或受阻時，當歸發揮其活血化瘀的作用。當細胞缺氧或收到損傷時，細胞自噬激活，產生更多能量，支持溶酶體吞噬受損細胞，起到清除作用；當新陳代謝減慢時，細胞耗能減少，細胞自噬過程減慢，細胞更新速度下降。病理上，二者均與中醫的“痰飲”、“瘀血”密切相關。當歸的補血活血作用與痰飲、瘀血關系密切，痰瘀互結則血行不暢，需補血活血，血源充足，血流通暢則痰瘀自散。細胞自噬在中醫層面表現為行氣通絡，化痰活血，細胞代謝產物堆積，需激活細胞自噬機制，提高自噬水平方能清除代謝產物，消耗掉殘損和凋亡細胞，從而使氣血運行通暢、痰瘀減少。②當歸的化學成分和復方的藥理學作用關系密切。當歸中大多數的單體和含有當歸的重要復方所發揮的藥理作用均與細胞自噬機制相關。③當歸補血活血功效和細胞自噬機制在臨床上的應用具有共通性。①臨床治病種類多，可對抗多種疾病（如：抗腫瘤作用、抗衰老作用等）；②臨床運用范圍廣，涉及多個系統疾病（如：消化系統、心血管系統等）。

從理論分析，當歸補血活血作用原理與細胞自噬機制基本一致，均具有雙向調節功能；從實驗研究發現，當歸化學成分與細胞自噬之間存在密不可分的關聯，很多有效成分或活性部位都能激發或抑制細胞自噬發生，從而起到治療作用。從臨床角度分析，當歸的治療范圍尤為廣泛，常用于治療與細胞自噬相關的各種疾病。基于兩者之間如此之多的重疊，筆者認為當歸補血活血作用的藥理機制在細胞層面表現為細胞自噬，在教學過程中應當適當闡述兩者之間可能的關系，引導學生建立科研思維。

參考文獻

[1]Chen-Chen Tan，Jin-Tai Yu，Meng-Shan Tan ect. Autophagy in aging and neurodegenerative diseases： implications for pathogenesis and therapy[J]. Neurobiology of Aging，2013，12：17.

[2]Emmanuel Datan，Alireza Shirazian，Shawna Benjamin ect.mTOR/p70S6K signaling distinguishes routine， maintenance-level autophagy from autophagic cell death during influenza A infection[J]. Virology，2014，01：452-453.

[3]譚蔡麟，黃澤林，王秀敏等. 《傷寒論》方藥中“雙向調節”思想的應用[J]. 中醫雜志，2014，06：458-460.

[4]楊英來，崔方，胡芳等. 當歸補血、活血作用的譜效關系研究[J]. 中國中藥雜志，2013，22：3923-3927.

[5]馮蓓. 當歸補血湯雙向調節不同狀態血管內皮細胞增殖及其機制的實驗研究[D].成都中醫藥大學，2012.

[6]周衡，林華勝，劉熙榮等. 黃貴華教授治療慢性脾胃病[J]. 長春中醫藥大學學報，2013，03：422-423.

[7]郭旭堂，梁健芬，張新博. 從痰瘀機制探討自噬在帕金森病發展中的作用[J]. 中華中醫藥雜志，2015，04：1201-1204.

[8]白曄，李菲，黃鳳媛等. 溫陽活血方有效部位促進分化抑制因子1表達及抑制內皮細胞自噬性死亡的研究[J]. 中藥新藥與臨床藥理，2014，03：249-254.

[9]石瑩. 藁本內酯抑制C2C12細胞分化過程中由TNF-α導致的凋亡[D].南方醫科大學，2014.

[10]白換力. 姜黃素和阿魏酸抑制朊病毒復制作用的研究[D].吉林大學，2014.

[11]鄧健男，曾靜玲，李海龍等. 當歸多糖對血管型癡呆低糖低氧PC12細胞凋亡的影響[J]. 亞太傳統醫藥，2015，13：7-9.

[12]張武德，程衛東，鮑英存等. 扶正抑瘤湯對肝癌Hu-7細胞誘導凋亡及自噬的作用[J]. 中國老年學雜志，2015，21：6036-6039.

[13]武岳. +Gz對大鼠學習記憶功能和腦自噬的影響及中藥的防護作用[D].第四軍醫大學，2013.