補體系統及其與自身免疫性疾病關系概述

曹 博 趙怡霞 江 嫚

(北京市第四中學順義分校 101318)

王文靜

(陜西省西安市西光中學 710043)

1 補體系統

補體(complement)是人和脊椎動物血清與組織液中一類經活化后具有生物活性、可介導免疫和炎癥反應的蛋白質[1]。可溶性蛋白、調節蛋白和相關膜蛋白(受體)等補體蛋白共同組成了一個多分子系統，故又稱補體系統。根據功能的不同，補體系統的組成成分可分為3類： ①固有成分： 包括C1～C9， B、D、P因子，甘露糖結合凝集素(MBL)，絲氨酸蛋白酶等；②調節分子： 包括可溶性調節分子和膜結合性調節分子；③受體成分： 包括C1qR、CR1、CR2、CR3、C3aR、C5aR等。多數補體成分僅在激活后才具有生物學功能。補體固有成分依次被激活后，可形成具有活性的酶，最終以攻膜復合物(MAC)的形式介導溶細胞效應。作為機體免疫調控的重要環節，補體系統是連接固有免疫(非特異性免疫)和適應性免疫(特異性免疫)的橋梁，參與了抗感染、調節炎癥反應、處理自身抗原、調控免疫基因表達等過程，同時在免疫調理、自噬調節等免疫穩態調節方面發揮重要作用[2]。

2 補體激活途徑

根據激活物的不同，補體系統可分為3種激活途徑： 經典途徑、MBL途徑和旁路途徑(圖1)。

圖1 補體激活途徑

2.1 經典途徑 經典途徑是依賴于抗體的激活途徑，主要參與成分包括C1(C1q、C1r、C1s)、C4、C2、C3、C5～C9、Ca2+、Mg2+等。該途徑由IgG和IgM復合物激活，識別分子C1q結合蛋白酶C1r和C1s，形成C1復合物，使C1r和C1s相繼被激活。隨后C1s將C4剪切為C4a和C4b，使其暴露出隱藏的硫酯基團，在激活位點附近的表面與C4b形成共價沉淀。C1s可將結合C4的C2剪切為C2a和C2b，同時也調節經典途徑C3轉化酶(C4b2b)的產生，該酶可剪切C3，并具有啟動擴增和下游的功能。

2.2 MBL途徑 MBL途徑的主要參與成分包括甘露糖結合凝集素(MBL)，絲氨酸蛋白酶，C4、C2、C3、C5～C9， Ca2+、Mg2+等。MBL是一種鈣依賴結合蛋白，在結構上與C1q相似，MBL首先與細菌的甘露糖殘基結合，然后與絲氨酸蛋白酶結合，形成MBL相關絲氨酸蛋白酶(MASP)。MASP具有與活化的C1相似的生物學活性，之后的反應過程與經典途徑相似。

2.3 旁路途徑 旁路途徑的主要參與成分包括C3， C5～C9， B、D、P、H、I因子，Mg2+等，該途徑的激活物質有細菌細胞壁成分、凝集的IgA及IgG4、眼鏡蛇毒等。在旁路途徑中，C3分子被直接激活，再按順序完成C5～C9的激活過程。

3 補體系統與自身免疫性疾病

自身免疫性疾病(autoimmune disease, AID)是一類免疫應答紊亂致使免疫系統對自身抗原攻擊所產生的疾病。作為免疫系統的重要成分，補體與AID的發病過程密切相關。目前認為，補體缺陷或功能異常是AID的主要誘因之一[3]。

3.1 系統性紅斑狼瘡 系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種累及多器官的典型的自身免疫性炎癥性結締組織病，與自身抗體在絨膜、關節、神經、皮膚、腎臟等組織和器官處的結合有關。補體在SLE發病過程中的作用機制目前尚不明確，一方面，SLE患者體內的補體被強烈激活和消耗，患者因此經常出現低補體血癥；另一方面，補體缺陷也參與了SLE的發病過程。目前認為，自身抗原和抗體形成的免疫復合物是SLE的主要致病機制[3]。SLE患者的C1q和C4大量消耗，紅細胞表面的補體受體CR1(CD35)密度減少，導致免疫復合物數量增加，進一步堆積在靶器官和組織中。同時，凋亡細胞清除機制的缺陷也與SLE的發病過程密切相關。

3.2 類風濕性關節炎 類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種慢性自身免疫性疾病，患者可出現全身多關節腫脹、疼痛，甚至關節活動受限和畸形，表現為關節滑膜炎，最終造成骨和軟骨的侵蝕。人類的補體主要由肝臟合成，在急性炎癥反應期，關節內滑膜組織也可產生補體。目前有大量研究表明補體激活參與了RA的致病過程[4]。研究發現，RA患者的滑膜液中補體蛋白顯著增加，但由于補體組分消耗過快，總體表現為補體水平降低。同時，患者關節液中的補體活性顯著低于非炎癥性關節炎患者，可溶性補體激活片段顯著增加[5]。血清和滑膜液中C5a和C3a的增加，可能與重度感染有關。在感染和增生性滑膜組織中，可見C5aR表達上調，可溶性MAC(攻膜復合物)增加。

3.3 皮肌炎 炎癥性肌病是一組以骨骼肌炎性細胞浸潤和肌纖維壞死為主要特征的獲得性疾病，通常表現為中、重度的肌無力和感染，主要包括多發性肌炎、皮肌炎和包涵體肌炎三大類。皮肌炎(dermatomyositis, DM)是由補體調控的一類微血管病，主要影響皮膚和肌肉。補體的激活和沉積會引起肌內膜毛細血管破裂，導致肌肉缺血，裂解后的血管內皮作為主要的靶抗原，可引發抗體產生。抗體直接與內皮細胞結合，從而激活C3，激活的C3進一步產生C3b和C4b片段，最終導致MAC的形成。補體沉積會繼續引發內皮細胞膨大和空泡形成，最終導致缺血和肌纖維破壞[6]。

3.4 原發性小血管炎 原發性小血管炎(AAV)主要包括冷球蛋白血癥血管炎和過敏性紫癜腎炎。前者由于補體消耗過多，患者通常會出現低補體血癥，表現為血清中C4和C1q濃度較低，組織中可檢測到C3和C1q。后者通常會出現IgA沉積，同時腎小球膜上會出現與IgA腎炎類似的C3沉積。目前認為，過敏性紫癜腎炎和IgA腎炎中的IgA沉積與補體因子的沉積有關，主要為C3、P因子和MAC。

3.5 抗腎小球基底膜病 抗腎小球基底膜病是指循環中的抗腎小球基底膜抗體在臟器中沉積所引起的一組自身免疫性疾病，該病由IgG自身抗體攻擊腎小球基底膜(glomerular basement membrane, GBM)引發，同時由于肺泡基底膜與GBM在結構上具有一定同源性，可累及肺臟導致肺出血—腎炎綜合征。該病是目前已經鑒別出抗原的為數不多的自身免疫性疾病之一，致病抗原可引起抗IgG自身抗體的產生。抗原抗體結合后，可產生自身免疫反應，如強烈的補體激活、白細胞浸潤和蛋白尿癥，最終會引發新月體和瘢痕的形成，導致腎功能衰退[3]。

3.6 抗磷脂抗體綜合征 抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid syndrome， APS)是一組由抗磷脂抗體(APL抗體)引起的血栓、習慣性流產、血小板減少和神經精神系統損傷等臨床征象的總稱。APL抗體是一組能與多種含有磷脂結構的抗原物質發生免疫反應的抗體，主要有狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體、抗磷脂酸抗體和抗磷脂酰絲氨酸抗體等。補體激活在APS患者的流產和胎兒發育遲緩中起著關鍵作用。早期APS患者血清中C3和C4水平較低，但是C3a和C4a水平均高于正常人，說明APS病人的低補體血癥是由于補體激活而非補體缺陷引發[7]。

3.7 系統性硬化病 系統性硬化病(systemic scleroderma, SSc)是一類以皮膚增厚和內臟纖維化為特征，可影響末梢和面部(局限性)，或四肢近端和軀干(彌漫性)的結締組織疾病。研究表明，SSc病人體內沒有出現補體沉積，但是在內皮細胞有免疫復合物沉積，同時伴隨異常的補體激活。研究發現，彌漫性SSc患者血漿中C3d水平，C3d/C3和Ba/B因子比例均高于正常人，限制性SSc患者的C3d、C3d/C3、C4d、C4d/C4等均高于正常人，表明SSc可能通過經典途徑激活，其水平可作為臨床檢測疾病的指標。

3.8 其他自身免疫性疾病 近年來的研究發現，補體還與其他多種類型的自身免疫性疾病密切相關，如干燥綜合征、自身免疫性肝炎、神經系統疾病等，相關致病機理有待進一步闡明。

4 展望

補體系統在自身免疫性疾病的發病過程中起著重要的調節作用，通過免疫技術方法開發合成具有良好療效的補體相關制劑是自身免疫性疾病的治療途徑之一，目前已經有C3aR、C5aR拮抗劑，抗C5單克隆抗體，可溶性CR1等藥物，在臨床試驗中取得了較好的效果[4]。同時，建立補體缺失的動物模型來研究補體系統的調控作用，也將為自身免疫性疾病的預防和治療提供新的方法和思路，為進一步闡明補體與自身免疫性疾病的關系提供理論和實踐指導。

(基金項目：北京市教育科學“十三五”規劃2016年度一般課題“京郊地區高中生科學素養評價及提升策略研究”，No.CDEB16228；*通信作者)