寒痹外用方治療膝骨關節炎腎虛寒濕證的療效與安全性評價

馬 驍 ，張軍力 ，王 倩 ，韓樂軍 ，孫繼華 ，陶慶文 ，鄢澤然 ，張英澤 ，

徐 愿 1，金笛兒 1，羅 靜 1，呂素飛 4，陳鵬凱 4，何春曉 4，閻小萍 1，王建明 1?

（1.中日友好醫院 中醫風濕病科，北京 100029；2.北京市東城區永定門外社區衛生服務中心，北京 100075；3.北京市東城區體育館路社區衛生服務中心，北京 100061；4.北京中醫藥大學 研究生院，北京 100029）

骨關節炎（osteoarthritis，OA）是一種最常見的關節疾病。是以關節軟骨的變性、破壞及骨質增生為特征的慢性關節病。本病的發生與衰老、肥胖、炎癥、創傷、關節過度使用、代謝障礙及遺傳等因素有關。OA在中年以后多發，女性多于男性。本病在40歲人群的患病率為10%～17%，＞60歲為50%，＞75歲的人群高達80%。該病有一定的致殘率[1]。本病臨床上以關節腫痛、骨質增生及活動受限最為常見，嚴重影響了患者的生活質量，給患者家庭和社會造成沉重負擔。而膝骨關節炎是最常見的，臨床觀察證實，膝骨關節炎患者已普遍擴展到35歲以上人群，嚴重影響著目標人群的日常生活與勞動。

膝OA在中醫學屬于“痹癥”范疇，中日友好醫院經驗方寒痹外用方長期用于治療膝OA腎虛寒濕證患者，取得了良好的治療效果。中日醫院牽頭承擔首都衛生發展科研專項項目 （社區適宜的“寒熱為綱”外治法治療膝骨關節炎的療效研究，首發2014-3-4061），課題采取多中心、前瞻性、隨機對照試驗方法，設立一個中心和兩個分中心，本課題研究中心是中日友好醫院、分中心為北京市東城區永定門外社區服務中心、北京市東城區體育館路社區衛生服務中心。現將其中寒痹外用方治療膝OA腎虛寒濕證的療效與安全性評價總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 西醫診斷標準

參照2010年中國風濕病學會的膝OA分類標準。

（1）臨床標準：①近1個月來大多數時間有膝關節疼痛；②有骨摩擦音；③晨僵時間≤30min；④年齡≥38歲；⑤有骨性膨大；符合①②③④或①②⑤或①④⑤條者可診斷膝OA。

（2）臨床+放射學+實驗室標準：①近1個月多數時間有膝關節疼痛；②X線示骨贅形成；③關節液檢查符合OA；④年齡≥40歲；⑤晨僵≤30min；⑥有骨摩擦音。符合①②或①③⑤⑥或①④⑤⑥條者可診斷膝OA。

1.2 中醫辨證分型標準

參照1994年國家中醫藥管理局《中醫病證診斷療效標準》“骨痹”腎虛寒濕證診斷標準[5]：

主癥：膝、手、髖等關節冷痛，屈伸不利，局部皮色不紅，觸之不熱，畏寒惡風，得熱則舒，夜間痛重；兼癥：納谷欠馨，或大便稀溏，小便清長；舌淡暗，舌苔薄白或白滑，脈沉弦緊或澀。

1.3 納入標準

符合2010年中國風濕病學會膝OA診斷標準，確診為膝OA的患者，男女均可，年齡在40～75歲。

1.4 排除標準

不符合病例納入標準者；年齡＜40歲或＞75歲的患者；妊娠或哺乳的女性患者；或對本藥不能耐受者；或有心、腦血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病及精神病患者；骨關節炎放射學病情分級標準 （Kellgren和Lawrence法分5級）Ⅳ級者；骨關節炎功能分級Ⅳ級者；同時合并有其它風濕病的患者；膝關節治療域內皮膚破損者或有感染性創口者；對異丙醇或丙二醇過敏者。

1.5 臨床資料

共納入膝骨關節炎患者84例，采用隨機數字表法分為治療組42例、對照組42例，中日友好醫院納入治療組14例，對照組14例、北京市東城區永定門外社區衛生服務中心納入治療組14例，對照組14例、北京市東城區體育館路社區衛生服務中心納入治療組14例，對照組14例。其中男28例、女 56例；年齡 43～71歲，平均 54.99±6.07歲；病程1～31年，平均10.77±7.48年。治療組男13例、女29例，平均年齡55.24±6.40歲；平均病程10.90±7.72年。對照組男15例、女27例，平均年齡54.74±5.78歲，平均病程 10.64±7.32年。2組比較，差異無統計學意義。

1.6 治療方法

治療組采用寒痹外用方離子導入治療。寒痹外用方組成：川斷、杜仲、獨活、桑寄生、牛膝、威靈仙、伸筋草、當歸、雞血藤等。寒痹外用方離子導入技術：寒痹外用方濃煎制成100ml，采用場效應儀（LJ200-4型），部位選擇疼痛膝關節，治療時間為20min，1次/d。療程2周。對照組給予雙氯芬酸二乙胺乳劑（北京諾華制藥有限公司）外用，0.9g涂抹疼痛膝關節，輕輕揉搓，使之滲透皮膚，3次/d。療程2周。

1.7 觀察項目和檢測方法

（1）關節疼痛（患者評價）、關節疼痛（醫生評價）：均采用美國國家衛生研究所（NIH）制定的VAS水平視力對照表，以0～100mm計算。（2）Michel Lequesne膝OA嚴重指數（Index of severity for knee joint osteoarthritis，ISOA）[7，8]：總 分 18分，＞8分為重度，5～7分為中度，≤4分為輕度。（3）WOMAC 骨關節炎指數評分[9，10]： 從疼痛、僵硬、進行日常活動的難度進行問卷調查，每一項根據嚴重程度按0～4分計，最高96分。（4）OA中醫證候積分[5]：包括：①關節疼痛（患者評價）、關節疼痛（醫生評價）、關節腫脹、晨僵、關節活動不處，各按0～3分計；②關節冷痛、關節灼熱、關節變形、頭暈耳鳴、骨蒸煩熱，各按1分計：③舌象、脈象各按1分計。總分23分，＞15分為重度，11～15分為中度，≤10分為輕度。（5）一般觀察項目：性別、年齡、身高、體重、生命體征。（6）療效評定：參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》骨關節炎（骨痹）相關標準[11]，并結合Lequesne的關節炎嚴重程度指數及WOMAC骨關節炎指數評分進行評價。

表1 2組治療前后關節疼痛（患者評價、醫生評價）變化情況比較（±s）

表1 2組治療前后關節疼痛（患者評價、醫生評價）變化情況比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 n 觀察時間 患者評價 醫生評價治療組 42 治療前 46.42±12.24 46.26±12.72治療后 22.95±9.21*△ 22.56±8.64*△對照組 42 治療前 45.65±13.63 44.59±13.01治療后 27.42±9.66* 27.72±9.32*

表2 2組治療前后Michel Lequesen膝OA嚴重指數、WOMAC骨關節炎指數變化情況比較（±s）

表2 2組治療前后Michel Lequesen膝OA嚴重指數、WOMAC骨關節炎指數變化情況比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01，#P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 n 觀察時間 Michel Lequesen膝OA嚴重指數WOMAC骨關節炎指數治療組 42 治療前 4.49±1.61 46.49±15.50治療后 3.28±1.28*△ 34.88±11.32*△對照組 42 治療前 4.42±1.58 45.98±14.83治療后 3.56±1.60# 37.35±11.96*

表32 組治療前后中醫證候積分變化情況比較（±s）

表32 組治療前后中醫證候積分變化情況比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01，#P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 n 觀察時間 中醫證候積分治療組 42 治療前 10.91±2.09治療后 9.36±1.88*△對照組 42 治療前 11.12±2.05治療后 10.19±2.01#

①臨床控制：疼痛等癥狀消失，關節活動正常，積分減少≥95%；②顯效：疼痛等癥狀消失，關節活動不受限，積分減少≥70%，＜95%；③有效：疼痛等癥狀基本消除，關節活動輕度受限，積分減少≥30%，＜70%；④無效：疼痛等癥狀與關節活動無明顯改善，積分減少＜30%。注：計算公式（尼莫地平法）為：（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分×100%

1.8 不良反應

血、尿常規，肝、腎功能，心電圖檢測，有無皮膚過敏。

1.9 統計學方法

應用SPSS19.0軟件進行統計分析。計量資料組間樣本均數比較用獨立樣本t檢驗，組內前后差異比較用配對t檢驗，構成比采用卡方檢驗。

2 結果

2.1 2組治療前后關節疼痛 （患者評價、醫生評價）變化情況（表1）

2組治療后患者及醫生的關節疼痛評價較治療前均顯著好轉（均P＜0.01），治療組顯著優于對照組（P＜0.05）。

2.2 2組治療前后 Michel Lequesen膝 OA嚴重指數、WOMAC骨關節炎指數變化情況（表2）

治療組治療后Michel Lequesen膝OA嚴重指數較治療前顯著好轉（P＜0.01），對照組治療后Michel Lequesen膝OA嚴重指數較治療前顯著好轉（P＜0.05），治療組顯著優于對照組（P＜0.05）。

2組治療后WOMAC骨關節炎指數較治療前均顯著好轉（均P＜0.01），治療組顯著優于對照組（P＜0.05）。

2.3 2組治療前后中醫證候積分變化情況（表3）

治療組治療后中醫證候積分較治療前顯著好轉（P＜0.01），對照組治療后中醫證候積分較治療前顯著好轉（P＜0.05），治療組顯著優于對照組（P＜0.05）。

2.4 2組臨床療效比較

治療組臨床控制1例，顯效15例，有效23例，無效3例，總有效率92.86%。對照組顯效8例，有效28例，無效6例，總有效率85.71%。2組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.5 2組的不良反應發生情況

皮膚輕度瘙癢治療組發生2例，對照組發生1例，經對癥處理均可繼續治療，均未發現血常規、尿常規、肝功能、腎功能異常。治療組的不良反應發生率為4.76%，對照組為2.38%。差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

從廿一世紀第一個十年的“骨與關節十年”開始，OA引起了國家政府、醫療研究機構、民眾以及社會各界對骨骼疾病的普遍重視。OA因為其發病率高、病程長、致殘率高、造成的工作和經濟損失大，是風濕科和骨科醫生需解決的重點和難點之一。膝OA是最常見的一種骨關節炎，研究膝OA的藥物治療尤其是中醫中藥治療具有重大的現實意義和社會意義。

膝OA發病無地域及種族差異，年齡、肥胖、炎癥、創傷及遺傳因素等可能與本病的發生有關，治療有非甾體抗炎藥、軟骨保護劑、抗氧化藥物、局部關節腔注射及外科手術等多種方式，其中OA的藥物治療是一個十分有爭議的課題[12]。非甾體抗炎藥雖然可以減輕OA患者的疼痛，但是有增加胃腸道、腎臟、心血管毒性的風險，長期服用非甾體抗炎藥患者中，25%～50%患者患有NSAIDs 相關胃病[2]；薈萃分析研究表明[3，4]，布洛芬、雙氯芬酸等非選擇性COX-2抑制劑用量達到抗炎劑量時，胃腸道副作用風險增高，而選擇性COX-2抑制劑減低胃腸毒性的風險，但是會增加心血管疾病的風險。

已有研究表明鹽酸氨基葡萄糖有明顯的緩解關節結構破壞作用，安全性高，適于中長期服用。中醫中藥治療可標本兼顧，整體局部并治，在OA治療中有明顯優勢[13]。

膝OA中醫學屬于痹病的骨痹范疇，腎主骨生髓，為一身元氣之本，腎精充實則髓盈骨堅，腎虛骨髓空虛則筋骨失其所養，易于感受外邪并產生痰瘀內邪而發骨痹，肝藏血主筋，為罷極之本，肝腎同源，《素問·脈要精微論》“膝者，筋之府，屈伸不能，行則僂附，筋將憊矣”，說明膝關節正是骨痹的主要好發部位，而且膝骨痹的病因病機主要責之肝腎。因此多數學者認為本病是典型的本虛標實證候，本虛在肝腎虧虛、筋脈失養，標實在風寒濕外邪，腎虛血瘀貫穿整個病理過程的始終[14]。

現代藥理研究認為，活血化瘀藥物有改善微循環，促進血液運行，減輕炎癥、水腫的作用。中藥濕熱敷，利用藥物的濕溫效應作用，來促進皮膚吸收，避免藥物對消化系統刺激，減輕肝腎負擔，具有擴張血管，促進血液循環的作用，達到消腫止痛的效果。有報道[15，16]用中藥熱敷治療膝骨關節炎能夠改善骨關節活動，使疼痛明顯得到減輕。寒痹外用方是閻小萍教授總結的治療膝骨關節炎腎虛寒濕證的外治方劑，本方以補腎壯骨、祛寒除濕、活血消腫為法。方中川斷補肝腎、行血脈、續筋骨，有補而不滯的優點，還能消腫止痛；桑寄生、杜仲補肝腎、強筋骨、祛風濕，用于風濕痹痛，腰膝酸軟，筋骨無力；獨活祛風勝濕、散寒止痛，善于祛下部風濕；防風既能祛風散寒，又能勝濕止痛；威靈仙性善走，能通經絡、祛風濕、止痛作用較強；牛膝既能補肝腎、強筋骨，又能通利血脈而利關節、性善下走，可引血下行，用治下半身腰膝關節酸痛是其專長；伸筋草祛風散寒、除濕消腫、舒筋活絡，入肝尤善通經絡；當歸補血活血，補而不滯；雞血藤活血舒筋、養血調經，土名大活血，配當歸，補血活血。綜合全方，共奏補腎壯骨、祛寒除濕、活血消腫。

本研究結果：治療組（總有效率92.86%）療效優于對照組（總有效率85.71%），差異有統計學意義（P＜0.01）。治療組治療后關節疼痛（患者評價）、關節疼痛 （醫生評價）、Michel Lequesne膝OA嚴重指數、WOMAC骨關節炎指數、中醫證候積分等方面均有明顯改善，差異有統計學意義（P＜0.01）。對照組治療后關節疼痛（患者評價）、關節疼痛（醫生評價）、WOMAC骨關節炎指數等方面均有明顯改善，差異有統計學意義 （P＜0.01），在Michel Lequesne膝OA嚴重指數、中醫證候積分等方面均有明顯改善，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組均優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組有2例、對照組有1例出現輕度皮膚瘙癢，不良反應少，差異無統計學意義（P＞0.05）。

本研究顯示，寒痹外用方對膝OA腎虛寒濕證患者具有緩解癥狀、改善關節功能活動及體征、改善中醫證候積分的作用，是治療膝OA腎虛寒濕證的有效外治中藥。本研究為探索外用中醫藥治療膝OA開拓了思路。筆者擬在以后的工作中，進一步向社區推廣，服務于更廣泛人群。