腎功損害致卵巢癌患者HE4異常增高一例

楊金燕，李 陽，石國棟，王 寧，王言奎

（青島大學附屬醫院，山東 青島 266003）

卵巢癌（ovarian cancer）是目前死亡率最高的婦科惡性腫瘤，由于卵巢位于盆腔深部，早期臨床癥狀不明顯，并缺乏有效診斷方法，多達70%的患者確診時已為FIGO分期Ⅲ和Ⅳ期[1]。目前卵巢癌的篩查主要依靠陰道超聲檢查和腫瘤標記物檢測，后者包括糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）和人附睪分泌蛋白4（human epididymis protein，HE4），HE4較CA125特異性高，在鑒別卵巢良惡性腫瘤及病情評估中廣泛應用，但在腎功異常卵巢癌患者中應用HE4評估病情時需綜合考慮。

1 病例報告

患者于某，女，61歲，因“腹脹20余天”于2014年2月于我院婦科就診。既往無腎臟相關疾病。45歲自然絕經，G3P2A1。專科查體示三合診子宮直腸陷凹可捫及直徑約5cm腫物，質硬，活動差，查血CA125:1402.00U/ml（參考值：0～35U/ml），HE4:2535.5pmol/L（參考值：0～140pmol/L）。婦科超聲示雙附件區均見直徑約3cm實性低回聲團塊，盆腔內腹膜不規則增厚，子宮直腸陷凹探及2.9x3.1cm低回聲團塊。PET-CT示腹主動脈、雙側髂血管區等多發大小不等淋巴結，盆腔腹膜、大網膜、腸系膜等多處增厚，腹、盆腔、胸腔大量積液。子宮直腸陷凹腫物穿刺病理示卵巢低分化腺癌浸潤。初步診斷：卵巢癌。患者卵巢癌多發遠處轉移難以行理想的腫瘤細胞減滅術，于2014年2月至2014年3月期間行紫杉醇靜脈化療聯合鉑類腹腔化療2次，化療后復查CA125:239.00U/ml，HE4:119.6pmol/L，較前下降明顯。再次行婦科檢查，三合診示子宮直腸陷凹腫物較前減小，CT示盆腔轉移灶較前稍減少。于2014年4月3日在全麻下行理想的腫瘤細胞減滅術+腹腔熱灌注化療術[2]，術中見子宮正常大小，雙側卵巢略增大，表面見細小結節，子宮直腸陷凹見直徑約4cm的壞死區域，乙狀結腸表面見約8×5cm腫瘤壞死灶，腹膜及腸管表面多發轉移病灶，大網膜餅狀增厚，手術當日及隔日行鉑類腹腔熱灌注2次。于2014年4月3日在全麻下行理想的腫瘤細胞減滅術+腹腔熱灌注化療術[2]，術中見子宮正常大小，雙側卵巢略增大，表面見細小結節，子宮直腸陷凹見直徑約4cm的壞死區域，乙狀結腸表面見約8×5cm腫瘤壞死灶，腹膜及腸管表面多發轉移病灶，大網膜餅狀增厚，手術當日及隔日行鉑類腹腔熱灌注2次。術后病理示左、右卵巢、輸卵管低分化漿液性腺癌，宮旁組織、大網膜、腸壁結節、腹主動脈旁及盆腔淋巴結見多發癌轉移。手術病理診斷：卵巢癌（ⅢC，G3）。術后復查CA125:90.75U/mL，HE4：113pmol/L，術后再次行紫杉醇聯合鉑類化療。患者術后第4次化療后出現腎功異常，查血肌酐：140μmol/L（參考值：31～132μmol/L）、尿酸：526μmol/L（參考值：89.2～339μmol/L），腎內科會診后“腎功能不全”診斷明確，予金水寶膠囊等改善腎功治療。化療過程中CA125持續下降，第4次化療后降至正常，維持在10U/mL以下；HE4維持在110pmol/L左右，但于術后第5次化療后逐漸升高，末次化療結束于2014年11月25日，共8療程，復查CA125:7.03 U/mL，HE4:162 pmol/L，評估PET-CT及查體均無明顯異常，考慮HE4升高不排除腎功影響，暫不考慮腫瘤復發，經討論后決定結束化療治療，門診隨訪。

門診隨訪期間，患者CA125維持在10U/mL，HE4波動于150～170pmol/L之間。化療結束6月后患者血肌酐逐漸下降，HE4值亦下降，于化療結束1年后HE4及腎功降至正常。患者2016年10月21日復查CA125升高至31.47U/mL，HE4:109.5pmol/L，血肌酐：116μmol/L、尿酸：300μmol/L，再次行PET-CT檢查示右側頸部及鎖骨上區可見多個增大的淋巴結，大者直徑約20mm，考慮該腫大淋巴結為新發腫瘤病灶，遂在超聲引導下行右側頸部淋巴結穿刺活檢，病理示低分化轉移性腺癌浸潤，來源于卵巢，考慮卵巢癌復發。考慮患者復發距化療結束超過6個月，遂再次給予“紫杉醇聯合卡鉑”化療6次，化療過程中CA125持續下降，未見HE4及腎功異常。末次化療結束于2017月6月8日，復查CA125：9.49 U/mL，HE4:103.1pmol/L，血肌酐：115μmol/L、尿酸：390μmol/L。患者現定期門診隨訪，無明顯不適，復查CT及B超均未見明顯異常。見圖1。

2 討 論

卵巢癌是女性生殖系統最常見的三大惡性腫瘤之一，約75%為卵巢上皮性惡性腫瘤，其死亡率居婦科惡性腫瘤首位，約70%的患者經過治療完全臨床緩解后仍會復發[1]。已有數百種潛在血清標記物被用于輔助診斷卵巢癌，包括廣泛的細胞因子、生長因子、粘附分子等，但目前僅有CA125被廣泛應用于卵巢癌臨床實踐。HE4是卵巢癌的新型腫瘤標記物，由位于染色體20q12～13.1的HE4基因（又名WFDC2）編碼，含乳清酸性蛋白（whey acidicprotein，WAP）結構域，相對分子質量約為13000 kd，被譽為“25 年來第1個有效的新的卵巢癌標記物”[3]。除腎功能外，年齡、感染、炎癥、激素水平等病理生理因素[6]均對血清HE4水平有重要影響。

圖1 CA125、HE4及肌酐的變化趨勢

HE4和CA125均可作為評判療效的血清學標志物，CA125特異性較低，假陽性率高。與CA125相比，HE4在卵巢癌復發監測方面敏感度更高，比CA125提前3個月升高[1]。目前臨床上HE4廣泛應用于卵巢癌的診斷、化療療效監測及預后、復發等方面，但均未考慮患者腎功對HE4的影響。本文章所述病例中，采用SPSS20.0統計軟件，通過Pearson法對本患者的HE4、CA125水平與腎功能指標進行相關性檢驗，HE4水平與血肌酐、尿酸水平呈明顯正相關( P＜0.05)；而CA125水平與血肌酐、尿酸水平無明顯相關(表1)。提示相對于CA125，HE4水平受腎功損害影響較大，而卵巢癌患者在化療過程中出現不同程度的腎功受損情況并不少見。Nagy等[4]的研究也證實了HE4水平和腎損害有密切關系。進一步研究表明，合并腎功能損害的婦科良性疾病患者的CA125水平顯著低于卵巢癌患者，而HE4水平與卵巢癌患者相當[5]。

表1 患者HE4、CA125水平與腎功能指標的相關性

本報道中，患者化療后腫瘤標志物變化趨勢出現1次明顯的分離（見圖1）。患者術后化療過程中，CA125持續下降，于術后第4次化療后降至正常并維持在低水平；HE4術后已降至正常，但于第5次化療后出現短暫上升趨勢，在化療結束時，HE4水平一直高于正常值，與患者腎功受損同一時間，待腎功好轉后HE4緩慢下降。患者腫瘤復發時，CA125升高趨勢明顯，HE4亦出現緩慢升高，此時患者腎功正常，在復發化療后CA125、HE4均持續下降至正常并維持在低水平。根據患者病情分析，除腫瘤負荷外，患者HE4水平受腎臟功能影響較大，而CA125影響較小，因此引起治療過程中腫瘤標記物的分離。消除腎功能影響后，HE4可基本反映病情。因此，對此患者而言，CA125為更敏感及特異性指標。

本報道特別之處在于，患者由于化療引起腎功損傷，從而影響HE4水平，進而干擾病情評估。該病例提醒我們對于合并腎功異常的卵巢癌患者，在患者的療效評估及指導用藥方案時需綜合考慮腎功對HE4水平的影響，我們要關注腎臟功能對HE4的影響，避免單憑HE4水平指導用藥方案甚至過度化療。