硫唑嘌呤治療292例克羅恩病致肝損害分析

楊黃歡 ，陳浩田，曹倩*

（1．湖州師范學院附屬第一醫院，浙江 湖州313000；2．浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院，浙江 杭州 310016）

硫唑嘌呤（AZA）是目前國內克羅恩病（CD）的主要治療藥物之一[1]。國外對硫唑嘌呤藥物的不良反應、發生率及可能的機制等已經進行了深入研究，但對我國CD患者使用硫唑嘌呤（AZA）的現狀目前尚缺乏探討。因此作者進行了一項大樣本回顧性研究，調查浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院1994-2015年所有使用AZA的CD住院患者肝功能損害的發生情況、類型、預后等，旨在探討我國CD患者硫唑嘌呤的使用情況，為臨床更安全有效地應用硫唑嘌呤、避免肝損害提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集1994年12月-2015年9月浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院收治并接受AZA治療的CD患者292例。納入標準：（1）根據《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見 （2012年 廣州）》[2]明確診斷為 CD；（2）曾接受硫唑嘌呤治療；（3）臨床資料完整。其中單純小腸型CD 85例，單純結腸型CD 69例，小腸結腸型CD 109例，上消化道累及29例；其中105例合并肛瘺。292例中，男154例，女 138 例，平均年齡（35．7±12．4）歲，平均體質量（50．3±9．2）kg。 硫唑嘌呤使用情況： 起始劑量 25～75mg/d，平均（48．1±10．1）mg/d；口服維持劑量：11 例25mg/d，136 例 50mg/d，41 例 75mg/d，83 例 100mg/d，11例125 mg/d，10例150mg/d。用藥時間5天～96個月，平均（9．4±2．7）個月。

1.2 方法 臨床資料通過門診復診或電話隨訪收集，隨訪時間2～3個月，每隔1個月復查肝功能。口服硫唑嘌呤的指導劑量一般在（1～1．25）mg/（kg·d），口服1-2次/d。收集并記錄入選患者的年齡、性別、體質量、診斷，硫唑嘌呤用藥時間、藥量、肝損害發生時間、類型、表現、停藥時間等住院及隨訪資料，并進行統計學分析，對出現肝損害患者的年齡構成情況，以及肝損害與早期用藥劑量的相關性進行比較分析。藥物性肝損害標準參考相關文獻[3]。

1.3 統計學處理 使用SPSS15．0軟件進行統計分析。正態分布的計量資料以（±s）表示；計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 肝功能損害的一般情況 292例中28例出現肝功能損害，發生率9．59%。其中男15例，女13例，男女比1．15：1。單純小腸型CD 8例，單純結腸型CD 7例，小腸結腸型CD 11例，上消化道累及2例；合并肛瘺者 10 例。 年齡 14～77 歲，平均（37．6±11．8）歲。 硫唑嘌呤起始劑量（45．3±9．7）mg/d（25～75mg/d）；口服維持劑量：16 例 50mg/d，3 例 75mg/d，6例 100mg/d，2例 125mg/d，1例 150mg/d。

2.2 肝功能損害者年齡構成 分析28例肝功能損害患者中年齡構成，＞60歲患者的肝功能損害比例較其余各年齡段更高，差異具有統計學意義（P＜0．05）。 詳見表1。

表1 服用AZA后出現肝功能損害的年齡構成情況[n（%）]

2.3 肝功能損害發生時間 本組292例，28例出現藥物性肝功能損害，發生時間最短7天，最長18個月，平均（3．2±0．7）個月。 發生在 1～3 個月內 19例，占 67．86%；4～6 個月內 4 例，占 14．29%；7～12 個月內 3例，占 10．71%；＞1年出現肝損害 2例，占7．14%。根據用藥劑量將肝功能損害患者分為中、高劑量組（75～150mg/d）和低劑量組（25～50mg/d）[4]，發現早期發生肝損害與藥物劑量無關 （P＞0．05），詳見表2。

表2 藥物劑量與肝損害時間[n（%）]

2.4 肝功能損害的表現形式 用藥后出現肝功能損害以轉氨酶升高為最常見，膽紅素異常少見，詳見表3。

表3 肝損害臨床表現形成及發生時間

2.5 肝功能損害致停藥情況 因肝損害停藥的患者達 12 例（4．11%），占發生肝損害者的 42．86%（12/28），其中因轉氨酶升高停藥 10 例（83．33%），因黃疸停藥2例 （16．67%）。停藥者平均用藥時間為（3．4±0．8） 個月； 發生在用藥 1 個月內停藥 5 例

（41．67%），半年內停藥 8 例（66．71%），用藥 1 年后停藥1例（8．32%）。使用硫唑嘌呤發生肝損害的總體預后良好，28例中無死亡病例。25例出現轉氨酶升高者中4例在肝功能監測下繼續治療，7例改用6-巰基嘌呤后肝功能恢復正常，繼續治療。其余均在減量或加用護肝藥物或停藥后，肝功能水平恢復至正常范圍。3例黃疸者，1例在減量及加用利膽退黃藥物后膽紅素水平恢復正常，2例予停藥及加用退黃藥物后膽紅素水平恢復至正常范圍。

3 討論

本研究為目前國內最大樣本量的硫唑嘌呤治療克羅恩病致肝損害不良反應的分析報告，結果顯示，肝功能損害28例，發生率9．59%，主要表現形式包括轉氨酶升高與黃疸。肝功能損害在用藥過程中的任何時間均可出現，但以早期 （1～3個月）為主，＞60歲患者更易出現，因肝功能損害停藥的患者 12 例，占 4．11%。

AZA是治療克羅恩病的一線用藥，國外報道其不良反應發生率可達67．0%[6]，其中肝功能損害是常見且較嚴重的不良反應之一[7]，一般認為由其代謝產物6-巰基嘌呤在肝內蓄積引起肝細胞脂肪變[8]，或由 6-甲基-巰基嘌呤（6-MMP）濃度升高引起肝臟不良反應所致，而6-MMP濃度升高與巰嘌呤甲基轉移酶（TPMT）活性增強有關，同樣與肝細胞損害有關[9]。國外文獻顯示，AZA致肝功能損害的累計發病率為3%，病死率0．39%，一般發生在用藥11天～6年，多在用藥后數月內發生[10]。本研究肝損害發生率9．59%高于文獻報道，可能與國人藥物代謝酶特殊性[11]及患者多伴有基礎肝病如病毒性肝炎、脂肪性肝病等有關，有待進一步研究。本組肝功能損害發生時間平均（3．2±0．7）個月，肝功能異常發生水平與劑量無明顯相關性，該現象可能與巰嘌呤甲基轉移酶基因多態性有關[12]。相關研究表明，AZA致肝損害大多早發[10]，本組仍有7．14%發生在1年后，與國外報道一致[13]，提示臨床醫生應持續監測相關患者的肝功能水平，以便及時發現遲發的肝功能損害。

本研究部分患者在肝功能監測下繼續治療，部分改用6-巰基嘌呤后繼續治療，或加用護肝藥物或減量后繼續服用，有12例因不能耐受而停藥，停藥率42．86%，但停藥后予相應治療后均能恢復正常，無致死病例。上述結果說明治療量AZA致肝損害大多為可逆性，且程度較輕，經停藥或相應處理后可恢復[14]。3例黃疸患者根據總膽紅素及直接膽紅素升高，考慮與藥物性肝內膽汁淤積有關，減量或停藥后均恢復。

綜上，硫唑嘌呤治療克羅恩病后肝功能損害發生率及停藥率較高，但程度較輕，需監測用藥早期肝功能，同時肝損害與劑量無明顯相關，對遲發性肝損害也應當引起重視。以黃疸為肝功能損害表現者相對少見，＞60歲更易出現繼發性肝功能損害，需注意。臨床宜根據基因多態性檢測結果進行個體化用藥，有助于減少肝功能損害不良反應的發生。