非酒精性脂肪肝患者結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析

汪之沫，張江國(guó)

(1.廣東省深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科 518052；2.廣東省深圳市蛇口人民醫(yī)院消化內(nèi)科 518054)

盡管結(jié)直癌的診治已經(jīng)有了突飛猛進(jìn)的進(jìn)步，但仍然是引起死亡的主要癌癥種類(lèi)之一。在大多數(shù)病例中，結(jié)直腸癌遵循腺瘤-腺癌的發(fā)展模式，因此，定期腸鏡檢查并行內(nèi)鏡下腺瘤切除術(shù)可明顯降低結(jié)直癌的發(fā)病率。在普通人群中結(jié)直腸腺瘤的復(fù)發(fā)與年齡、BMI、合并糖尿病、高血壓及腺瘤的形態(tài)、分化級(jí)別、腺瘤的數(shù)目等有關(guān)[1]。非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者結(jié)直腸腺瘤發(fā)生率較非脂肪肝人群明顯升高，NAFLD是結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素，且結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與NAFLD的嚴(yán)重程度呈正比[2]。明確NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素有助于盡早使有危險(xiǎn)因素的患者參與定期腸鏡復(fù)查的檢查計(jì)劃，減少腺瘤的復(fù)發(fā)及癌變的發(fā)生。目前尚不明確NAFLD合并結(jié)直腸腺瘤的患者行內(nèi)鏡下腺瘤切除術(shù)后腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，也不清楚NAFLD的嚴(yán)重程度與腺瘤復(fù)發(fā)之間的關(guān)系。本研究對(duì)此進(jìn)行分析，為臨床篩查提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究為回顧性隊(duì)列研究，回顧性分析了280例2005-2016年經(jīng)常規(guī)體檢而確診為NAFLD患者，排除了冠心病、卒中、肝外腫瘤、慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精性脂肪肝患者。NAFLD的診斷符合2010年《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》中有關(guān)B超診斷脂肪肝的定義，并排除了飲酒總量折合乙醇量男性每周大于140 g (女性每周大于70 g)者[3]。結(jié)直腸腺瘤的診斷為組織學(xué)診斷。

1.2方法 患者臨床信息包括年齡，性別，BMI，飲酒狀態(tài)，抽煙狀況，合并高血壓、糖尿病、高脂血癥狀況，阿司匹林服用狀況，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值指數(shù)(APRI)，F(xiàn)ibrosis-4 評(píng)分，NAFLD纖維化評(píng)分，其中各項(xiàng)指標(biāo)的范圍參照文獻(xiàn)[1-2]；所切除的腺瘤臨床特征包括最大息肉形態(tài)，最大腺瘤中超過(guò)20%為絨毛狀腺瘤的狀況，最大腺瘤分化級(jí)別，最大腺瘤部位，最大腺瘤直徑，切除的腺瘤數(shù)，其中各項(xiàng)指標(biāo)的范圍參照文獻(xiàn)[1]。隨訪(fǎng)的終點(diǎn)為結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生或隨訪(fǎng)截止日。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理所得數(shù)據(jù)，采用χ2檢驗(yàn)比較變量之間的差異，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)可能引起結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1患者特征 本研究納入280例NAFLD患者，其中151例患者年齡大于或等于60歲，74例患者BMI≥25 kg/m2，173例患者有飲酒史(未達(dá)到酒精性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn))，83例患者有抽煙史，164例患者合并有高血壓病，58例患者合并糖尿病，84例患者合并高脂血癥，有72例患者有長(zhǎng)期服用阿司匹林史，86例患者 APRI評(píng)分大于或等于0.5，85例患者Fibrosis-4 評(píng)分大于或等于1.45，58例患者NAFLD纖維化評(píng)分大于或等于1.455，見(jiàn)表1。

2.2臨床特征比較 在平均隨訪(fǎng)周期為(31.9±12.6)個(gè)月內(nèi)，所有納入的NAFLD患者分為復(fù)發(fā)組(n=106)和無(wú)復(fù)發(fā)組(n=174)，復(fù)發(fā)率為37.9%。復(fù)發(fā)組患者其首次切除的最大息肉形態(tài)為非息肉樣病變比例、最大腺瘤占比超過(guò)20%絨毛狀腺瘤的比例、最大腺瘤分化級(jí)別高的比例、最大腺瘤位于右側(cè)結(jié)腸的比例、最大腺瘤直徑大于或等于10 mm的比例、切除的腺瘤數(shù)大于或等于3個(gè)的比例均較高(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 研究人群的臨床特征

2.3單因素Cox回歸分析確定NAFLD患者中腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素 所有待評(píng)估的19項(xiàng)危險(xiǎn)因素中，除了性別外，其他差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。年齡大于或等于60歲，BMI≥25 kg/m2，有飲酒史，抽煙史，高血壓，糖尿病，高脂血癥等均為結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，其OR值見(jiàn)表3。與腺瘤自身相關(guān)的因素中，首次切除的最大息肉形態(tài)為非息肉樣病變，最大腺瘤有超過(guò)20%為絨毛狀腺瘤，最大腺瘤為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，最大腺瘤部位位于右側(cè)結(jié)腸，最大腺瘤直徑大于或等于10 mm，切除的腺瘤數(shù)大于或等于3個(gè)是NAFLD患者腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，其OR值如表3所示。脂肪肝分級(jí)提示脂肪肝越重，腺瘤復(fù)發(fā)率越高。NAFLD患者長(zhǎng)期服用阿司匹林可降低其結(jié)直腸腺瘤的復(fù)發(fā)。

表2 首次被切除腺瘤的臨床特征(n)

2.4多因素Cox回歸分析確定NAFLD患者中腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素 經(jīng)過(guò)多因素Cox回歸分析，年齡大于或等于60歲，BMI≥25 kg/m2，吸煙史，合并糖尿病等均為結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，其OR(95%CI)值見(jiàn)表3。與腺瘤自身相關(guān)的因素中，首次切除的最大腺瘤形態(tài)為非息肉樣病變，切除的腺瘤數(shù)大于或等于3個(gè)是NAFLD患者腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，其OR(95%CI)值見(jiàn)表3。脂肪肝分級(jí)3種不同的分級(jí)評(píng)分如患者APRI≥0.5， Fibrosis-4 ≥1.45分，NAFLD纖維化評(píng)分大于或等于1.455分，其結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)是APRI小于0.5，F(xiàn)ibrosis-4 評(píng)分小于1.45、NAFLD纖維化評(píng)分小于1.455的3.29、2.48、4.88倍(P<0.05)。長(zhǎng)期服用阿司匹林為NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的保護(hù)因素，其OR(95%CI)值為0.39(0.20～0.74)。

表3 NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)單因素及多因素Cox回歸分析

3 討 論

大約20%～50%結(jié)直腸腺瘤的患者會(huì)在腺瘤切除后3～5年內(nèi)復(fù)發(fā)，然而只有極少數(shù)研究分析了結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[1，4]。有研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)NAFLD是結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素[1]。目前還少有研究分析NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)年齡大于或等于60歲，BMI≥25 kg/m2，吸煙史，合并糖尿病，首次切除的腺瘤最大息肉形態(tài)為非息肉樣病變，切除的腺瘤數(shù)大于或等于3個(gè)等是NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。脂肪肝病變的嚴(yán)重程度是結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。長(zhǎng)期服用阿司匹林可降低NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

多個(gè)研究報(bào)道結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的比率在15%～60%[1]。本研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪(fǎng)期間，NAFLD患者中復(fù)發(fā)的比率為37.9%，這大致和上述研究一致。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，年齡與性別為結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素，但年齡和性別是否為腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素仍存在爭(zhēng)議[1,5]。本研究與TANIGUCHI等[1]的研究結(jié)果相似，在NAFLD患者中，年齡是腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，而性別不是，這可能與年齡大的患者免疫自穩(wěn)及免疫防御功能下降有關(guān)。BARON等[6]研究發(fā)現(xiàn)，飲酒是結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。盡管如此，本研究未能發(fā)現(xiàn)飲酒與NAFLD患者腺瘤復(fù)發(fā)之間的關(guān)系，這可能為本研究排除了酒精性脂肪肝患者大量飲酒的情況，納入的患者飲酒量較少的緣故，需進(jìn)一步完善相關(guān)的前瞻性研究。本研究發(fā)現(xiàn)肥胖和糖尿病是腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，肥胖的發(fā)病與胰島素抵抗、高胰島素血癥、高水平的胰島素樣生長(zhǎng)因子-1密切相關(guān)，這些因子促進(jìn)炎性因子如C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子、IL-6的釋放，這些激素及細(xì)胞因子可能為促進(jìn)結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生及復(fù)發(fā)的原因[7]。糖尿病存在胰島素抵抗及高胰島素血癥，這些因素可能促進(jìn)了結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)[8]。為了排除單一評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)所引起的偏差，同時(shí)對(duì)3種評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)NAFLD患者脂肪肝嚴(yán)重程度是結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與NAFLD患者脂肪肝病變?cè)絿?yán)重，其胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子、IL-6水平明顯升高，促進(jìn)腺瘤復(fù)發(fā)有關(guān)[2]。

首次切除的腺瘤的性質(zhì)若其最大息肉形態(tài)為非息肉樣病變、切除的腺瘤為多個(gè)是結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，這可能與這一類(lèi)性質(zhì)的腺瘤易于增長(zhǎng)及復(fù)發(fā)有關(guān)[1]。多因素Cox回歸分析顯示最大腺瘤為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變其OR值處于臨界值附近(P=0.06)，這可能為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變是腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。但在多因素回歸方程中其他危險(xiǎn)因素權(quán)重較大，影響該危險(xiǎn)因素的作用，需要進(jìn)一步完善相關(guān)研究明確。

有研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用阿司匹林可有效降低結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)[9]，但也有研究提出服用阿司匹林不能降低腺瘤復(fù)發(fā)的概率[1]。本研究發(fā)現(xiàn)，在NFALD患者中長(zhǎng)期服用阿司匹林可明顯降低結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，阿司匹林所具有的抗炎作用可能在其中起到重要的作用。這些都需要進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)的基礎(chǔ)研究進(jìn)行明確。

本研究具有一定局限性，本研究納入的人群為中國(guó)黃種人，可能存在不同人群偏倚；同時(shí)本研究為回顧性隊(duì)列研究，研究結(jié)果需要前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

盡管如此，本研究發(fā)現(xiàn)高齡、肥胖、抽煙、合并糖尿病、最大腺瘤形態(tài)為非息肉樣病變、切除的腺瘤數(shù)大于或等于3個(gè)的NAFLD患者其

結(jié)直腸癌腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)明顯增加，NAFLD患者脂肪肝嚴(yán)重程度是結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，需加強(qiáng)對(duì)有上述危險(xiǎn)因素患者的結(jié)腸鏡篩查。也發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用阿司匹林可降低NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的概率，可鼓勵(lì)上述患者在條件允許的情況下服用阿司匹林。