腦白質(zhì)病變患者臨床特征及其發(fā)病影響因素分析

王博，申抗抗，李靜，竇志杰，馬征

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北承德067000)

腦白質(zhì)病變(WML)是腦小血管病的主要類型[1]。研究顯示，在60～70歲的人群中，存在深部腦白質(zhì)改變和腦室旁白質(zhì)改變者分別占87%、68%；在75歲以上的社區(qū)老人中，2/3的個體存在腦室旁白質(zhì)病變；而在80～90歲的人群中，存在深部腦白質(zhì)改變或腦室旁白質(zhì)改變者占95%以上[2，3]。WML起病隱匿，臨床表現(xiàn)差異性大，可能出現(xiàn)頭暈、情緒改變、運動障礙、認知障礙、二便障礙等表現(xiàn)，最終可造成生活不能自理[4]。及早發(fā)現(xiàn)WML，明確其病因，分清WML的影響因素是急需解決的問題。本研究回顧性分析了214例WML患者的臨床資料，分析患者的臨床病理特征，并探討WML發(fā)病的影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年4月～2017年4月承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的WML患者214例，男110例、女114例，年齡(63.81±10.51)歲。以同期64例健康體檢者作為對照，男31例、女33例，年齡(60.04±9.83)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：中毒性腦病、缺氧性腦病、遺傳性疾病、免疫性疾病、代謝性疾病、多發(fā)性硬化等病因所致的WML；合并惡性腫瘤；嚴重心、肝、腎功能不全；急性或非急性腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、混合性卒中；合并感染、易凝狀態(tài)疾病；近2周服用他汀類、貝特類、煙酸類等影響脂質(zhì)代謝藥物以及服用抗凝藥物者。

1.2 臨床資料采集 采集患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、冠心病、身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。患者入院24 h內(nèi)采集清晨空腹靜脈血10 mL，應(yīng)用全自動生物化學(xué)分析儀檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A1(APO-A1)、載脂蛋白B(APO-B)、C-反應(yīng)蛋白(CPR)、纖維蛋白原(FIB)、尿酸(UA)水平。

1.3 WML診斷標(biāo)準(zhǔn) 頭顱MRI檢查顯示，腦白質(zhì)區(qū)異常信號，邊界不清的雙側(cè)基本對稱大小可不等的斑點狀、斑片狀甚至發(fā)生融合的病變，頭顱MRI T1加權(quán)成像(T1WI)見腦室旁或深部腦白質(zhì)等信號或者低信號病灶，T2加權(quán)成像(T2WI)見腦室旁或深部腦白質(zhì)高信號病灶，T2FLAIR序列上見腦室旁或深部腦白質(zhì)高信號病灶。

2 結(jié)果

2.1 WML組和對照組的臨床特征比較 WML患者年齡、高血壓患者比例、TC、LDL-C、CRP、FIB、UA水平均高于無WML者(P均<0.05)。見表1。

表1 WML患者和無WML者的臨床特征比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.2 WML發(fā)病的影響因素分析結(jié)果 Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡(OR=2.674，95%CI為1.954～1.130，P<0.001)、高血壓(OR=1.856，95%CI為1.265～2.457，P=0.005)、TC(OR=2.341，95%CI為1.702～4.568，P=0.002)、UA(OR=1.007，95%CI為1.017～1.043，P=0.003)是WML的影響因素。

3 討論

隨著人口老齡化進程加快以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病影像學(xué)診斷技術(shù)巨大發(fā)展，WML的檢出率逐年升高。Yadav等[5]研究發(fā)現(xiàn)，遺傳因素與WML密切相關(guān)。WML可能與低灌注、顱內(nèi)慢性缺血以及腦白質(zhì)脫髓鞘有關(guān)。腦動脈粥樣硬化、腦動脈透明樣變[6]等改變可引起慢性、進行性的局灶性甚至彌漫性亞臨床缺血，神經(jīng)細胞脫髓鞘、少突膠質(zhì)細胞丟失軸索損傷，造成不完全性缺血。此階段沒有臨床癥狀，核磁共振檢查顯示為WML[3]。此外，有研究認為內(nèi)皮損傷后血管通透性增加導(dǎo)致血管內(nèi)物質(zhì)外滲，引起血管及血管周圍組織損傷，對WML的進展可能也發(fā)揮重要作用[7]。近年來，年齡、血脂異常、高血壓、炎癥反應(yīng)、微栓子等成為WML研究的熱點，相關(guān)研究有很多，但是結(jié)論并不一致，關(guān)于WML的發(fā)病機制以及病因并不是十分明確。

目前年齡是被廣泛認可的WML發(fā)病的影響因素。研究發(fā)現(xiàn)，老年人群中WML發(fā)病率較高，隨著年齡增長，WML會更加嚴重[8]。髓鞘堿性蛋白和卵磷脂是神經(jīng)纖維髓鞘最重要的組成成分。成年后隨年齡的增加，髓鞘堿性蛋白和卵磷脂再生逐漸減少可形成WML。但目前尚不清楚WML何時出現(xiàn)才是正常的生理現(xiàn)象。

本研究發(fā)現(xiàn)，高血壓、TC亦是WML發(fā)生的影響因素。高血壓與腦小動脈病變關(guān)系極為密切，長期血壓增高可導(dǎo)致腦動脈內(nèi)皮細胞及基底膜受損，使血小板活化聚集于暴露的內(nèi)膜，從而促使血栓形成，增加動脈栓塞的可能，包括腦小動脈栓塞、腦小動脈灌注障礙可導(dǎo)致WML。

關(guān)于血脂異常與WML關(guān)系的研究較多，兩者間關(guān)系的研究結(jié)果多有矛盾。Jickling等[9]認為，TC、TG升高與WML發(fā)病有關(guān)；而Jimenez等[10]認為，血脂水平與WML發(fā)病無關(guān)。TC、LDL-C均可以導(dǎo)致腦動脈粥樣硬化，腦動脈粥樣硬化與WML的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[11]。腦血管內(nèi)皮細胞的損傷使得血管通透性增加，TC侵入動脈壁內(nèi)引起脂質(zhì)沉積，脂質(zhì)沉積增多、結(jié)締組織大量增生形成粥樣斑塊，導(dǎo)致血管管腔狹窄，粥樣斑塊進一步進展形成纖維斑塊，纖維斑塊可發(fā)生潰瘍、附壁血栓形成、加重腦血管腔狹窄甚至閉塞，腦小動脈灌注不足產(chǎn)生WML。部分動脈粥樣硬化斑塊為不穩(wěn)定斑塊，斑塊可隨時脫落，形成動脈微栓子，微栓子脫落堵塞腦小動脈，引起腦小動脈血供不足，進而形成WML。本研究結(jié)果顯示，TC是WML發(fā)病的影響因素。LDL-C是公認的引起動脈粥樣硬化的重要物質(zhì)。本研究亦發(fā)現(xiàn)，WML組LDL-C高于對照組，但LDL-C并不是WML發(fā)病的影響因素，且HDL-C水平與WML無明顯相關(guān)性，其原因可能與納入樣本數(shù)量相對不足有關(guān)。Apo-B/Apo-A1與LDL-C/HDL-C類似，是反映動脈硬化的指標(biāo)，甚至有研究指出，Apo-B/Apo-A1作為心腦血管預(yù)測指標(biāo)優(yōu)于傳統(tǒng)的血脂指標(biāo)，但既往很少有Apo-A1、Apo-B、Apo-B/Apo-A1與WML關(guān)系的研究。陶永等[12]研究表明，低Apo-A1水平降低是WML發(fā)生的獨立危險因素，可增加WML的患病風(fēng)險。但本研究未發(fā)現(xiàn)Apo-A1、Apo-B、Apo-B/Apo-A1與WML發(fā)病的相關(guān)性，這可能與研究納入研究對象的臨床特征以及研究方法不同有關(guān)。

CRP是炎癥反應(yīng)最主要的生化標(biāo)志。目前普遍認為，動脈粥樣硬化的病情演變及斑塊的破裂和分解與血管的炎性損傷有密切關(guān)系，是一種低水平的慢性炎癥。通常情況下，當(dāng)機體處于正常生理狀態(tài)時，CRP含量較少。機體組織受到創(chuàng)傷或損壞后，在白細胞介素的調(diào)控下，肝臟CRP合成增加。動物實驗表明，慢性腦血流灌注不足時，小膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞通過介導(dǎo)白細胞介素3、粒細胞集落刺激因子等導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，形成腦白質(zhì)纖維脫髓鞘脫失[13]。本研究結(jié)果顯示，WML組CRP水平高于對照組，表明在WML的發(fā)生與發(fā)展過程中，炎癥反應(yīng)發(fā)揮重要的作用。

FIB是肝細胞合成的糖蛋白，參與患者體內(nèi)的凝血過程，可以促進血管內(nèi)膜對脂蛋白的吸附，增加纖維斑塊中脂質(zhì)的聚集。FIB作為凝血因子和炎癥標(biāo)記物之一，是決定血小板聚集性和血漿及全血黏度的主要因素，可促進血栓形成，其血漿濃度過高可加重血管壁粥樣斑塊的不穩(wěn)定性。腦動脈粥樣硬化是WML的危險因素，動脈粥樣硬化造成血管內(nèi)皮細胞損傷，血管內(nèi)皮細胞的活化素減少，可使纖維蛋白溶酶減少，F(xiàn)IB增加，加速動脈硬化和血栓形成，進而導(dǎo)致WML。本研究結(jié)果顯示，WML組FIB高于對照組，提示FIB與WML的發(fā)生密切相關(guān)。

Vannorsdall等[14]研究指出，高UA水平可使腦缺血所導(dǎo)致的WML增加。尿酸鹽結(jié)晶可沉積于血管壁引起炎癥反應(yīng)，直接損傷血管內(nèi)膜，促進血小板聚集；高UA可與高血壓并存，使纖溶系統(tǒng)紊亂，血液高凝；高尿酸血癥常伴有血脂異常，通常以高TG合并低HDL-C為特征，可能與某些遺傳缺陷有關(guān)[15]；UA升高可促進LDL-C的氧化和脂質(zhì)的過氧化[16]，反之TG水平升高可引起UA升高；二者相互協(xié)同，加快并且加重腦動脈粥樣硬化的進程；動脈粥樣硬化亦可升高UA水平，并影響WML患者轉(zhuǎn)歸；UA升高可導(dǎo)致機體微炎癥狀態(tài)及產(chǎn)生氧化應(yīng)激，引起微血管病變、小動脈玻璃樣變，進而導(dǎo)致WML。本研究結(jié)果顯示，WML組UA高于對照組，且UA是WML發(fā)病的影響因素。

綜上所述，年齡、高血壓、TC、UA是WML發(fā)病的影響因素，LDL-C、CRP、FIB亦與WML發(fā)病密切相關(guān)。長期高血壓、高TC水平、高LDL-C水平、高TC水平以及CRP、FIB異常等因素相互協(xié)同作用，加快并加重WML的進程，多種危險因素共同作用的效果遠遠超過各個組分致病作用的單純累加，導(dǎo)致惡性循環(huán)。鑒于目前尚無有效的治療WML的方法，密切關(guān)注WML發(fā)病的危險因素是目前重要的研究任務(wù)，臨床可以從控制高血壓、降低TC及UA水平、減少炎癥反應(yīng)、抑制血栓形成等方面入手，積極預(yù)防WML的發(fā)生或延緩WML的進程。