絕經女性脂蛋白亞型在心血管病中的研究進展

高慧 李春江

摘要 血脂異常是心血管疾病發生、發展重要的危險因素。不同于男性，女性絕經前由于體內有較多的雌激素對心血管系統起到明顯的保護作用，故很少罹患CVD。但女性絕經后卵巢功能減退，內源性雌激素分泌減少，血脂代謝紊亂，故深入分析脂蛋白亞型可有助于理解血脂作為CVD獨立危險因素的意義。本文對絕經后女性血脂蛋白亞型在CVD中的研究進展做一綜述。

關鍵詞 絕經：女性：脂蛋白亞型：心血管病

女性與CVD

INTERHEART研究發現，94%的CVD可歸因于9個危險因素：吸煙、缺乏運動、血脂紊亂、高血壓、糖尿病、腹型肥胖、新鮮果蔬攝入量低、過量飲酒、不良心理（抑郁、主控信念、知覺壓力、生活事件的沖擊等）。眾所周知，炎性反應和血栓形成參與了動脈粥樣硬化的發生、發展過程。但男性與女性發生動脈粥樣硬化在本質上并不完全相同。臨床研究中，女性數量的不足限制了研究結果在女性中的準確性。有研究發現，相較于男性，女性對CVD的危險因素控制不佳且治療不充分。

絕經前女性與CVD：絕經前女性CVD的發生率明顯低于男性，在同一年齡層中，發病率是男性的1/10～1/3。女性的平均發病年齡較男性延遲10年左右。絕經前女性由于雌激素的抗炎作用，斑塊的脂質核心較小，鈣化程度不高，粥樣斑塊的薄層覆蓋也較少，這些在一定程度上維持了冠狀動脈易損斑塊的穩定性，同時維持了女性頸動脈斑塊的穩定性。但有研究表明，雌激素不僅可以穩定斑塊，還可以促進血栓的形成。年輕女性發生急性冠脈綜合征fACS）通常為斑塊侵蝕所致，其中急性心肌梗死（AMI）在年輕女性中的死亡率非常高，且在同一年齡層中，女性有高血壓病史較男性更常見。

絕經后女性與CVD：雌激素作為女性體內最重要的激素之一，絕經后該激素的水平急速減少，導致血管壁的彈性降低，抗炎、抗氧化及抗增殖作用減弱，糖代謝和脂質代謝以及凝血與纖溶系統發生紊亂。女性絕經后更易發生肥胖，而肥胖是CVD的危險因素之一，與動脈粥樣硬化呈正相關。同時，高血壓的患病率增加，血壓波動幅度大，復雜程度高于男性。國外研究發現絕經后女性CVD的發生率在65歲時與男性相等，75歲時超過男性。發生冠心病時的臨床癥狀在兩性中亦有區別。女性中胸部尖銳刺痛感、燒灼感、疼痛波及頸部、下頜、咽喉、腹部及背部等非典型癥狀更常見。

血脂蛋白亞型的測定與意義

女性絕經后由于雌激素的減少，促進了脂質代謝和血液循環中脂蛋白的修飾。在慢性炎癥、亞臨床動脈粥樣硬化等機體異常狀態下，脂蛋白某種關鍵成分的改變會導致其結構重塑，并影響其功能的發揮。絕經后女性的總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）常常增加，而高密度脂蛋白（HDL-C）會降低。除了上述幾種主要血脂成分發生改變外，脂蛋白顆粒的大小和密度也發生修飾改變。

通過對脂蛋白進行亞組的分型和載脂蛋白的評估可有助于提高對CVD風險因素的預測，并增加對動脈粥樣硬化檢測的準確性。脂蛋白亞組的分型依據主要是針對脂蛋白的大小、電荷、功能、脂質核、載脂蛋白成分的檢測等，依據檢測方法不同，得f}{的結果亦有不同。用非分段連續流動分析儀對膽固醇中所含的酶進行分析，檢測得出HDL-C有5種亞型，LP-a和LDL-C分別有4種亞型，極低密度脂蛋白（VLDL）有3種亞型，中間密度脂蛋白（IDL）有2種亞型。梯度凝膠電泳可直接從血液樣本中測定LDL和HDL的大小分布。根據主要峰值大小和百分比，檢測得出5種HDL亞類，其中小而密的HDL有HDL3e、HDL3b、HDL3a，大而密的HDL有HDL2a、HDL2b；7種LDL亞類，其中浮力較大的有LDL1、LDL2a、LDL2b，浮力較小且密度較低的有LDL3a、LDL3b、LDL4a、LDL4b

小而密的LDL-C：小而密的LDL-C亞型長期以來被認為是CVD的獨立危險因素。當卵巢釋放的雌激素減少時，有15%～25%的女性可觀察到HDL-C降低、小而密的LDL升高這一現象。絕經期間，小而密的LDL-C與肝的LDL-C受體親和力下降，這使得其更容易發生氧化，并易于穿過內皮細胞，沉積在血管壁上。女性絕經前小而密的LDL-C約占50%～7%，但絕經后升高到14% ～300。它和HDL-（C/TC、載脂蛋白AI（apo-AI）/載脂蛋白B（apo-B）這兩個比值的降低7T（；的升高具有相關性。絕經后HDL-C和Apo-AI與Apo-B的表現相反。

大的HDL-C顆粒HDL2：HDL2對膽固醇具有逆向轉運的作用，是CVD的保護因素。在絕經女性中，這一作用減弱，導致血液中的膽固醇濃度增加。有研究發現，在男性觀察者中，HDL2的水平越低CAD的嚴重程度越高，病變范圍越廣。英國的一項納入1000名女性的病例對照研究發現，絕經后女性血液中HDL-C和HDL2的水平降低，但HDL3的水平與絕經前差異無統計學意義。在未經治療的乳腺癌女性患者中發現，HDL2有著相同的變化。

Apo-B與Apo-AI：載脂蛋白的測定可有助于CVD風險的評估。Apo-B100與致動脈粥樣硬化有關，其濃度水平反映了VLDL，IDL和LDL。Apo-AI與抑制動脈粥樣硬化有關，其水平反映了HDL。Apo-B/Apo-AI的比值將促進與抑制動脈硬化這兩個作用相反的指標結合在一起，二者間達到一個平衡，更加有利于對CVD的預測。絕經前女性這一比值低于絕經后女性。脂蛋白a（LP-a）與LDL有相似的結構，其包含了1個Apo-B分子及1個Apo-A分子。通過減少纖溶酶原的活化和纖維蛋白的降解，促進了血栓形成。它是CVD的獨立危險因素。但有研究發現，LP-a不存在性別差異，并且僅在男性中有預測價值。

激素補充治療（HRT）對血脂的影響

長期以來他汀類藥物被用于降脂治療，它可以降低TC、LDL-C的水平，有些還可以升高HDL的水平。有研究發現LDL-C每降低l mmol/L，心血管不良事件的發生風險隨之減少。由于性別的不同，他汀類藥物的降脂治療效果亦有不同。血脂作為CVD的獨立危險因素，絕經后女性通常表現為TG和LDL-C水平趨于增加，HDL-C趨于降低。隨著雌激素的減少，TC在絕經后的6年內均處于較高水平，尤其在前4年增加最為明。與不使用HRT相比，經皮HRT能明顯降低TC水平。單獨使用雌激素時LDL-C的下降也很明顯。有研究發現，經皮或者口服途徑聯合使用雌孕激素，對女性血脂的影響沒有差異。但當患有慢性代謝性疾病的絕經婦女需要使用HRT時，應優先考慮經皮給藥途徑。該研究還指出，對于不具備HRT適應證者，不推薦其作為心血管疾病的預防；對于需要且無禁忌證的患者應個性化選擇給藥方式及用藥方案。

脂蛋白亞型的檢測有利于對CVD的預測，且小而密的LDL與CAC評分獨立相關。目前尚缺乏充分的證據推薦進行脂蛋白亞型檢測來預估心血管事件的發生以及針對該檢測方法制定相應的降脂治療方案。期待未來有更多的學者通過研究證明脂蛋白亞型在絕經女性中CVD的預測價值。