吉西他濱治療非小細胞肺癌致間質性肺炎1例及文獻復習

蔣慧明，單雪峰

（重慶醫科大學附屬第一醫院藥學部，重慶 400016）

吉西他濱是阿糖胞苷類似物，化學名為2－2′雙氟胞嘧啶核苷，屬抗代謝類抗腫瘤藥，主要作用于DNA合成期和G1期，并可阻止細胞由G1期進入S期[1]。吉西他濱是局部晚期（Ⅲ期）和已有轉移（Ⅳ期）的非小細胞肺癌(NSCLC)一線治療藥物[2]，具有抗瘤譜廣、作用機制獨特、毒性反應低，以及與其他化學治療（簡稱化療）藥物無交叉耐藥且毒性反應無疊加等特點。但吉西他濱具有劑量限制性不良反應血液毒性，常會引起輕中度消化系統反應。此外，據大型臨床試驗數據庫和自發報告估計，吉西他濱引起的藥物性間質性肺炎的真實報告率 ／發病率為 0．047% ～0．41%，而在日本的密集監測中計算報告率為0．44%。臨床醫生對此常缺乏足夠認識[3]。吉西他濱在NSCLC患者中引起間質性肺炎的病例鮮有報道，本研究中分析我院收治的1例晚期NSCLC患者使用吉西他濱所致的間質性肺炎的臨床特征，并進行相關文獻復習。

1 臨床資料

患者，男，56歲，因“肺鱗癌術后 3＋年，復發1月，第一次化療第二階段后”入院治療。33年吸煙史（每日約40支），反復咳嗽、咳痰20余年，冬、春季節好發，每年發作時間超過3個月，既往行肺功能檢查，提示慢性阻塞性肺疾病(COPD)。5年前，在外院診斷為左主支氣管中分化鱗狀細胞癌，并在全身麻醉下行左肺上葉袖式切除＋肺動脈成形＋淋巴結清掃術，術后行6次化療（具體不詳）。2015年1月在我院行纖支鏡檢查，抽吸物中找到癌細胞（鱗狀細胞癌），完善相關檢查，明確診斷為左肺鱗癌術后復發－T4N2M0bⅢ期，再次行吉西他濱 1 800 mg＋奈達鉑130 mg方案化療，21 d為1個周期。2015年2月行吉西他濱1 800 mg第2周期化療，化療過程中患者出現骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉、脫發等不良反應，予以升白細胞、止吐等對癥治療，患者尚能耐受。

第2周期化療后10 d，患者出現活動后喘累癥狀加重，呼吸困難，胸悶，伴明顯咳嗽咳痰，咳白色黏痰，同時自覺惡心、反胃加重，難以服藥。本次入院后出現發熱，最高達 38℃，白細胞計數為 11．64×109／L，口腔內可見白色厚苔，聽診肺部有濕羅音。2015年3月3日，胸部CT檢查結果示：右肺廣泛纖維條索影、磨玻璃密度影及蜂窩狀影。結合患者有發熱、血白細胞及粒細胞升高，住院化療期間有明顯骨髓抑制，存在感染的高危因素，考慮為炎癥可能。遂給予氟康唑＋哌拉西林他唑巴坦聯合抗感染治療。5 d后，患者動脈血氧分壓（PaO2）急劇下降至49 mmHg，呼吸困難加重，心率加快（143次／分），血白細胞及粒細胞、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等炎性指標明顯升高。2015年3月10日，復查胸部CT示右肺蜂窩樣改變增多。考慮患者有肺癌、COPD史，基礎情況較差，胸部CT示右肺蜂窩樣改變增多，呈間質性改變，表明感染加重，遂升級抗菌藥物，給予亞胺培南西司他丁1 g，每8 h 1次＋替考拉寧400 mg（立即，第 2天 200 mg，每日1次）＋伏立康唑 300 mg(第 2天200 mg，每12 h 1次)聯合抗感染。聯合抗感染3 d后，患者氧合、呼吸困難改善不明顯，且通過實驗室檢查排除結節病、結締組織病、病毒感染等，結合影像學改變，考慮患者病情加重可能與腫瘤釋放炎性介質、吉西他濱引起的急性肺損傷導致的間質性炎癥有關。2015年3月12日，在足量抗菌藥物的基礎上加用激素甲基強的松龍注射液80 mg，每日2次沖擊治療，同時使用無創呼吸機輔助通氣，平喘、糾正酸堿平衡等對癥處理。使用激素沖擊治療3 d后，心率下降，呼吸頻率減慢，精神狀態好轉，炎性指標較前明顯下降，其呼吸困難加重考慮吉西他濱肺毒性引起，調整激素為甲基強的松龍 40 mg，每日 2次，繼續治療，抗菌藥物降階梯。2015年 3月23日，患者無咳嗽、咳痰等不適，氧合明顯好轉，激素調整為60 mg，每日1次。2015年3月26日復查胸部CT，結果與2015年3月10日片比較，病灶明顯吸收，尤以右肺明顯。患者病情穩定，予以出院，院外繼續口服甲基強的松40 mg／d，定期隨訪，調整激素用量。

2 討論

2．1 發病機制

藥源性間質性肺炎是指由藥物引起的以肺泡壁為主要病變，也可波及細支氣管、肺泡腔、肺小血管導致肺間質纖維化，從而引起一系列病理和生理變化的一組疾病[4]。抗腫瘤藥物引起肺損傷的作用機制還不十分明確，日本學者認為，一種是由藥物或其中間代謝產物引起的直接細胞損害，另一種是通過炎性反應、免疫學機制間接損害細胞引起[5]。還有學者認為，藥物性肺損傷系T細胞介導的組織過敏反應，多于用藥后2周發生，常表現為雙肺浸潤[6]。吉西他濱為細胞毒類化療藥物，引起的間質性肺炎的發病機制尚不明確[7－8]，可能為其細胞毒作用，由細胞毒反應引起的發病較緩慢，常需數月甚至數年，預后較差。

2．2 性別、年齡因素

吉西他濱治療后發生肺部并發癥的危險因素通常與患者年齡、吸煙史、有無放射治療、肺部基礎疾病及聯合其他細胞毒藥物有關。藥源性間質性肺炎患者中，男女比例為1．79∶1，可能與男性患者多有吸煙史有關。在年齡分布上，50～80歲組患者所占比例高，考慮該年齡段患者容易患病，用藥機會多，且肺基礎疾病相對較多。本例患者為56歲男性，確診時已是肺癌晚期，有多次化療基礎，無放射治療史，既往有長期大量吸煙史及COPD史，全身基礎情況較差。

2．3 發生時間及臨床特點

本研究中對吉西他濱在各種腫瘤患者化療中引起的間質性肺炎的病例資料進行文獻復習，共納入7篇文獻[9－15]，涉及 4 種腫瘤，包括胰腺癌（4 例）、膀胱癌（1例）、原發性支氣管肺癌（1例）、乳腺癌（1例）。對吉西他濱致間質性肺炎發生的時間、臨床表現及影像學表現、轉歸等進行了歸納和總結，詳見表1。吉西他濱引發的間質性肺炎發生時間最早可在第1周期用藥第19天，最遲可在用藥第5周期后。該患者接受吉西他濱2周期后10 d出現活動后喘累癥狀加重，發熱。藥物引起的間質性肺炎臨床表現特點相似，主要表現為咳嗽、發熱、氣喘、呼吸困難、胸悶，肺功能顯示限制性通氣功能障礙，胸部CT或X線攝片顯示間質性肺炎。該患者吉西他濱所致間質性肺炎的首發癥狀表現為呼吸困難和發熱，血白細胞和粒細胞升高，應用抗菌藥物治療后出現進行性呼吸困難和難以糾正的低氧血癥，胸部CT（2015年3月10日）示雙肺間質性改變，右肺蜂窩樣改變增多，且通過實驗室檢查排除結節病、結締組織病、病毒感染等，結合患者病史、臨床表現及胸部CT，考慮呼吸困難加重系化療藥物吉西他濱引起肺部間質性炎癥改變有關。故患者出現上述咳嗽、發熱、氣喘、呼吸困難、胸悶等癥狀時，應予以重視，及時就診。同時，醫護人員要對長期使用相關藥物患者進行隨訪，一旦出現上述癥狀，及時進行X線攝片、CT等檢查，作到早發現、早診治。

2．4 轉歸及防治措施

對于藥源性間質性肺炎的治療，目前尚無確切指南可循，大多是基于臨床經驗的治療。當患者出現運動性及進行性呼吸困難、干咳、肺部爆裂音、皮疹時應懷疑藥物性肺炎，必要時行X線攝片、CT檢查。一旦疑診，首先應停用可疑藥品及同類藥品，同時應避免其他能引起間質性肺炎的因素，同時予以甲潑尼龍、地塞米松、潑尼松等糖皮質激素治療。當糖皮質激素治療效果不佳時，可考慮加入免疫抑制劑或伊馬替尼等[9]。該患者接受吉西他濱2個周期化療后10 d出現間質性肺炎，升級使用足量抗菌藥物10 d、癥狀持續加重，加用甲基強的松龍注射液80 mg、每日2次沖擊治療后，咳累癥狀逐漸改善，血常規下降，影像學病灶明顯吸收，患者好轉出院。由表1可見，糖皮質激素是最有效的藥物，可根據患者病情嚴重程度選擇初始治療劑量，藥物性間質性肺炎患者出現呼吸衰竭時應給予甲基強的松龍500～1 000 mg／d沖擊治療幾天，若治療有反應則口服甲基強的松龍每日0．5 ～ 1．0 mg／kg數周，然后逐漸減量；有呼吸窘迫癥狀者可給予甲基強的松龍1 mg／kg或每日60 mg治療；僅有胸部影像學或肺功能異常的輕癥患者可給予甲基強的松龍10～20 mg／d，待病情穩定后將糖皮質激素逐漸減量至停藥。同時，配合有效的抗菌藥物，大多選用第3代頭孢菌素和β－內酰胺酶抑制劑的復合制劑，如頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦等，并給予吸氧、平喘、糾正酸堿平衡等對癥治療，個別患者采用氣管插管。

表1 吉西他濱致間質性肺炎的臨床特征

綜上所述，抗腫瘤藥物如吉西他濱引起間質性肺炎由于沒有特異性診斷標準，往往誤診和漏診。臨床醫師和藥師均應對抗腫瘤藥物如吉西他濱致間質性肺炎在診斷、治療、預后及潛在的用藥危險因素等方面引起足夠重視，以期作到早診斷、早停藥、早治療。