術前dNLR值與HER-2陽性乳腺癌患者預后的關系

李紅蕾，由法平，卜慶敖，薛慶澤，袁慶忠，李文濤

(勝利油田中心醫院，山東東營 257034)

乳腺癌是常見的惡性腫瘤，在我國女性惡性腫瘤發病率中占第一位[1]。人表皮生長因子受體-2(HER-2)過表達是乳腺癌預后不良的因素，HER-2陽性乳腺癌(HER-2過表達，ER和PR均不表達)具有惡性程度高、易復發及遠處轉移等特點[2]。研究發現，系統治療前炎癥指標與多種腫瘤的預后有關，其中外周血中性粒與淋巴細胞比值(NLR)及血小板與淋巴細胞比值(PLR)的升高預示較差預后[3]。另外有幾項研究將中性粒細胞/(白細胞-中性粒細胞)值(dNLR值)作為預后指標，升高的dNLR與尿路上皮癌、胰腺癌和淋巴瘤預后不良有關[4～6]。在乳腺癌中，dNLR的預后作用研究較少且結果存在爭議，尤其針對HER-2陽性乳腺癌。2004年3月～2010年6月，我們探討了術前dNLR與HER-2陽性乳腺癌患者的臨床病理特征及預后的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2004年～2010年我院腫瘤外科收治的初診為HER-2陽性早期乳腺癌患者155例，均為女性，年齡19～71歲，中位年齡45歲。入組標準：①經組織學證實的HER-2陽性非轉移性乳腺癌；②接受根治性或保乳手術的患者；③具有不同血液細胞計數的預處理數據。排除標準：①患有可能影響外周血血細胞計數的炎癥或免疫性疾病，糖尿病，高血壓，代謝綜合征，冠狀動脈疾病，腎臟疾病和血液學疾病的患者；②轉移性或炎性乳腺癌患者；③使用抗炎或免疫抑制藥物；④近2周內患感染性疾病患者。155例患者中126例(81.3%)接受改良根治術，14例(9.0%)行根治術，15例(9.7%)行保乳術。AJCC分期為Ⅰ期者21例(13.5%)，Ⅱ期者64例(41.3%)，Ⅲ期者70例(45.2%)。22例(14.2%)接受新輔助化療，130例(83.9%)接受術后輔助化療，3例(1.9%)未行任何形式的化療。接受輔助放療者92例(59.4%)，接受抗HER-2靶向治療者81例(52.3%)。組織學分級G1級17例(11.0%)，G2級76例(49.0%)，G3級53例(34.2%)，分級未知9例(5.8%)。

1.2 研究方法 收集155例患者手術前血常規指標，包括白細胞計數、中性粒細胞和淋巴細胞計數，計算dNLR。收集患者臨床病理特征如腫瘤大小、淋巴結轉移、組織學分級、手術、化療、靶向治療及預后等情況。分析術前dNLR與HER-2陽性乳腺癌患者臨床病理特征及預后的關系。所有患者采取門診或電話隨訪方式，隨訪內容包括疾病有無進展及是否死亡，確診疾病進展及死亡的時間?？偵鏁r間(OS)指病理學確診死亡時間或隨訪截止的時間。無病生存時間(DFS)指手術時間至首次復發或死亡的時間。隨訪截止時間為2015年10月20日，中位隨訪時間58.1個月(5.9～136.1個月)，12例患者失訪，失訪率7.7%。

1.3 統計學方法 采用SPSS21.0統計軟件。根據ROC曲線分析結果,選取特異度和靈敏度最大的dNLR為截點,以此截點將患者分為低dNLR組(dNLR<截點)和高dNLR組(dNLR≥截點)。連續性變量間比較采用t檢驗，計數資料間比較采用χ2檢驗。用Kaplan-Meier法計算總生存時間和無病生存時間并繪制生存曲線,比較兩組患者生存時間的差異采用Log-Rank檢驗。COX回歸模型用于多因素分析，驗證dNLR在乳腺癌患者中是否為一獨立預后因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術前dNLR與HER-2陽性乳腺癌患者臨床病理特征的關系 155例患者術前白細胞計數為(5.7±1.8)×109/L，中性粒細胞計數為(3.8±1.8)×109/L，dNLR為2.0±0.7。ROC曲線分析顯示dNLR的最佳截斷值為2.5，高dNLR組(dNLR≥2.5)39例，年齡(45.8±9.8)歲，中位年齡46.0歲；低dNLR組(dNLR<2.5)116例，年齡(44.2±10.3)歲，中位年齡44.0歲。兩組在年齡、腫瘤大小、淋巴結狀態、AJCC分期及組織學分級間差異無統計學意義(P均>0.05)，見表1。

表1 術前dNLR與HER-2陽性乳腺癌患者臨床病理特征的關系(例)

2.2 術前dNLR與HER-2陽性乳腺癌患者預后的關系 截止隨訪時間2015年10月20日，137例患者發生疾病復發或轉移，125例患者死亡，12例患者失訪。高dNLR組和低dNLR組患者的中位DFS分別為15.1個月和21.7個月，差異有統計學意義(P<0.001)。高dNLR組和低dNLR組患者的中位OS分別為48.6和71.2個月，差異有統計學意義(P=0.007)。單因素分析結果顯示，腫瘤大小(HR=3.655，95%CI2.047～6.526，P<0.001)、淋巴結轉移(HR=2.408，95%CI1.601～3.619，P<0.001)、組織學分級(HR=2.644，95%CI1.771～3.948，P<0.001)及dNLR(HR=1.762，95%CI1.160～2.677，P=0.007)是影響OS的因素；腫瘤大小(HR=2.996，95%CI1.847～4.859，P<0.001)、淋巴結轉移(HR=2.206，95%CI1.537～3.165，P<0.001)、組織學分級(HR=3.369，95%CI2.299～4.937，P<0.001)及dNLR(HR=1.960，95%CI1.334～2.879，P<0.001)是影響DFS的因素。將年齡、腫瘤大小、淋巴結轉移、組織學分級及dNLR納入COX回歸模型,結果顯示腫瘤大小(HR=2.571，95%CI1.385～4.771，P=0.003)、組織學分級(HR=2.068，95%CI1.321～3.236，P=0.001)、dNLR(HR=1.673，95%CI1.054～2.656，P=0.029)是影響HER-2陽性乳腺癌患者OS的獨立因素；腫瘤大小(HR=2.296，95%CI1.371～3.845，P=0.002)、組織學分級(HR=2.751，95%CI1.786～4.239，P<0.001)、dNLR(HR=1.726，95%CI1.142～2.608，P=0.01)是影響HER-2陽性乳腺癌患者DFS的獨立因素。

3 討論

隨著醫療水平的不斷提高，特別是靶向藥物(如赫賽汀)的廣泛應用，乳腺癌患者的生存率及生存質量得到顯著改善，但每年死亡患者仍較多[7]。目前，針對HER-2陽性乳腺癌患者預后的因素主要包括年齡、腫瘤大小、組織學分級、淋巴結狀態，近年來發現新的影響乳腺癌預后因素，如基因表達譜、腫瘤淋巴細胞浸潤(TIL)、循環腫瘤細胞等，但這些預后因素的檢測費用高且作用不確定，臨床應用受限。近年來越來越多的證據表明全身炎癥反應與包括乳腺癌在內的諸多腫瘤預后有關[8,9]。全身性炎癥反應可通過生化或血液學標志物監測，如C反應蛋白水平升高，低白蛋白血癥,白細胞、嗜中性粒細胞和血小板計數升高。腫瘤相關炎癥指標包括生化和血液學指標，如CA125、白細胞、中性粒細胞、血小板等。其中中性粒細胞通過重塑細胞外基質和釋放活性氧、一氧化氮、精氨酸酶等促進腫瘤生長和轉移[10]，既往研究表明循環血中的中性粒細胞通過產生腫瘤炎癥反應介質促進腫瘤生長和轉移[11]。淋巴細胞通過免疫監視抑制腫瘤的增殖和轉移，研究表明腫瘤淋巴細胞浸潤與腫瘤患者預后有關[12]，且外周血淋巴細胞計數與多種腫瘤的預后有關，外周血淋巴細胞計數的降低與預后不良有關[13]。

白細胞計數減去中性粒細胞計數被認為相當于淋巴細胞計數，高dNLR可能是由于中性粒細胞計數增高或淋巴細胞計數減少引起[14]。研究表明高dNLR與多種腫瘤不良預后有關[4～6]。關于dNLR在乳腺癌預后中的作用目前相關研究較少，且結果不一。Proctor等[15]對包括乳腺癌在內的腫瘤患者進行研究分析發現，升高的dNLR與腫瘤患者的不良預后有關，但這項研究存在較大的缺陷，缺乏臨床分期、組織學分級、激素受體狀態及治療等信息，因而無法評估在校正其他因素后dNLR是否仍與預后相關。在另一項研究中，Dirican等[9]對1 527例乳腺癌患者進行分析發現，升高的dNLR和DFS、OS間有顯著相關性，但多因素分析結果并未顯示dNLR可作為乳腺癌的獨立預后指標，該研究雖然樣本量較大，但其存在隨訪時間短的缺陷，因而研究結果有待進一步證實。

本研究明確了dNLR與HER-2陽性乳腺癌患者的OS、DFS存在顯著相關性，且在校正了年齡、腫瘤大小、淋巴結轉移及組織學分級等臨床指標后仍存在顯著相關性，提示升高的dNLR與高病死率有獨立的相關性，可作為HER-2陽性乳腺癌患者的獨立預后指標。乳腺癌患者術前均接受血常規檢查，因此dNLR較易獲得，且不需任何額外費用。

綜上所述，術前dNLR可作為一項預測HER-2陽性乳腺癌患者生存的指標。但本研究存在一定局限性。回顧性單中心研究的選擇偏倚不可避免。對患者進行后續治療可能會影響患者生存。盡管我們排除了可能影響dNLR的疾病患者，但仍可能有這些疾病的患者并未記錄在電子病歷中。此外，部分其他未知可能影響dNLR的因素未被納入研究。