血漿ER、PR、VEGF、CA15-3、CA125及CEA聯合檢測在乳腺癌預后評估中的作用

劉一雄,郝躍文

(空軍醫科大學西京醫院，西安 710032)

乳腺癌是最常見的惡性腫瘤之一，且發病率呈逐年上升趨勢。既往有研究發現雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)陰性的患者預后不佳，提示ER和PR表達在判斷乳腺癌患者預后方面有重要作用[1]。另外，血管內皮生長因子(VEGF)可促進血管再生，對腫瘤的生長、轉移和復發等方面有重要影響。CA15-3是乳腺癌相關抗原之一，可用于檢測乳腺癌的復發和轉移[2]。血液標志物CEA和CA125同樣與乳腺癌的發生和轉移密切相關。2013年3月～2015年12月，我們探討了血漿ER、PR、VEGF、CA15-3、CA125及CEA聯合檢測在乳腺癌預后評估中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年3月～2015年12月本院腺體外科78例接受外科手術治療的女性乳腺癌患者(觀察組)，年齡26～61(45.9±5.8)歲，體質量43～61(53.1±5.2)kg。依據國家癌癥研究所和國際癌癥控制聯合會制定的病理學分期標準，Ⅰ期7例，Ⅱ期34例，Ⅲ期30例，Ⅳ期7例。術前患者均未接受放療、化療或內鏡治療。78例患者中42例發生腫瘤轉移(其中組織浸潤轉移和末梢淋巴結轉移分別占24例和18例)。同時選取60例未患乳腺癌門診非腫瘤性疾病患者納入對照組，年齡23～59(45.3±5.7)歲，體質量41～62(52.6±5.1)kg。觀察組與對照組性別、年齡、體質量比較差異無統計學意義(P均>0.05)。隨訪時間為6個月～2年，根據固態腫瘤反應評估標準(RECIST)2009年第1.1修訂版，療效的評價分為病情穩定(SD)和疾病進展(PD)，治療有效率根據SD患者數進行計算。

1.2 血漿ER、PR、VEGF、CA15-3、CA125及CEA檢測 兩組均于治療前禁食后次日晨間抽取靜脈血作為樣本。1 500 r/min離心5 min，取上清液于-20 ℃下冷藏備用。血漿CA15-3、CA125和CEA水平由免疫熒光染色法測定。上述各項參數經動態血液抽取監測。觀察組患者術后腫瘤組織樣本于石蠟塊中包埋(未復發患者經穿刺取活檢)，并常規進行脫蠟、水化、抗原修復。ER、PR和VEGF表達由免疫組織化學染色法標記。

2 結果

2.1 觀察組ER與PR表達情況 觀察組ER與PR均為陰性14例(17.95%)；兩者均為陽性29例(37.18%)。除此之外，ER在11例(14.10%)患者中表現為陽性，PR在24例患者中表現為陽性(30.77%)。經隨訪，14例全陰性患者中治療有效率為35.71%(5/14)，14例患者中PD為9例，SD為5例。其余患者中，治療有效率為71.88%(46/64)，其中PD和SD病例數分別為18和46例。

2.2 觀察組與對照組血漿CA15-3、CA125和CEA水平比較 觀察組血漿CA15-3、CA125和CEA水平均高于對照組(P均<0.01)，見表1。

表1 兩組血漿CA15-3、CA125和CEA水平比較±s)

注：與對照組相比，*P<0.05。

2.3 觀察組不同病理分期患者中血漿VEGF、CA15-3、CA125和CEA水平比較 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期者VEGF陽性表達率分別為71.43%(5/7)、85.29%(29/34)、83.33%(25/30)、85.71%(6/7),不同病理分期患者間VEGF表達差異無統計學意義(P均>0.05)。隨著患者病理分期的不斷進展，血漿CA15-3、CA125和CEA水平均大幅升高，差異有統計學意義(P均<0.01)，見表2。

表2 觀察組不同病理分期患者中CA15-3、CA125和CEA表達比較±s)

注：與Ⅰ期相比，*P<0.05；與Ⅱ期相比，#P<0.05；與Ⅲ期相比，△P<0.05。

2.4 觀察組不同淋巴結轉移患者血漿VEGF、CA15-3、CA125和CEA水平比較 無淋巴結轉移者、近端淋巴結轉移者、遠端淋巴結轉移者VEGF陽性表達率分別為69.44%(25/36)、91.67%(22/24)、100%(18/18)，VEGF表達在發生淋巴結轉移與未發生淋巴結轉移者間差異無統計學意義(P>0.05)。伴有淋巴結轉移者血漿CA15-3、CA125和CEA水平高于無淋巴結轉移者(P均<0.01)。另外，發生遠端淋巴結轉移者上述參數水平高于近端淋巴結轉移者(P均<0.01)，見表3。

表3 觀察組不同淋巴結轉移患者血漿CA15-3、CA125和CEA水平比較±s)

注：與無淋巴結轉移相比，*P<0.05；與近端淋巴結轉移相比，#P<0.05。

2.5 復發與未復發者血漿VEGF、CA15-3、CA125和CEA水平比較 隨訪6個月～2年，24例患者發生腫瘤復發(復發組)，54例患者未發生復發(未復發組)。未復發組與復發作VEGF陽性表達率分別為0、100%，兩組比較，P<0.05；復發組血漿VEGF、CA15-3、CA125、CEA水平均高于未復發組(P均<0.05)，見表4。

表4 復發與未復發組血漿VEGF、CA15-3、CA125和CEA水平比較±s)

注：與未復發組相比,*P<0.05。

3 討論

近年來，全世界范圍內乳腺癌的發病率逐年攀升，因此，如何治療乳腺癌，如何快速有效評價治療效果，準確判斷患者預后和早期發現復發病例等已成為臨床廣泛關注的問題[3,4]。ER蛋白是一種二聚體，由兩種激素和修飾蛋白構成，相對分子質量為65 000 Da，沉積系數為4 s[5,6]。同時ER亦是乳腺癌與腋窩淋巴結大小相同的獨立預測因素。作為雌激素作用的關鍵環節，ER的活性與雌激素作用息息相關。同時，雌激素作為能促進發育和分化乳腺癌細胞的特殊蛋白質，臨床上經常利用其能識別PR的特性，用作激素療法和判斷患者預后。已有相關文獻報道ER表達陽性者5年生存率較陰性者高，且ER陽性患者腫瘤復發率和遠端轉移率均較陰性患者低[7]。有部分學者開展了PR與乳腺癌的相關性研究[8]，ER和PR均為陰性者，其腫瘤侵襲性較強，惡性程度高，遠端轉移概率大且預后較差，故ER和PR表達是判斷乳腺癌患者長期預后的重要指標[9,10]。本研究中，14例ER和PR表達均為陰性者治療有效率為35.71%，PD和SD患者分別為9例和5例。其余患者治療有效率為71.88%，PD和SD患者分別為18例和46例。這在一定程度上說明乳腺癌患者的預后與ER和PR表達相關。

術后腫瘤的復發和轉移是乳腺癌患者死亡的主要原因之一。近年來，諸多學者已提出數種腫瘤相關臨床標志物作為預測術后腫瘤復發的依據[11]。但腫瘤相關標志物個體差異較大，檢測方法技術要求較高且費用昂貴，難以大規模推廣和作為篩查手段。因此，建立便于臨床推廣的聯合檢測標準有重要意義[12,13]。

在腫瘤發生發展過程中，新生毛細血管具有為腫瘤提供營養和構建適宜微環境，浸潤周邊組織協助腫瘤轉移等功能。因此，如何抑制新生毛細血管形成是目前腫瘤研究的新方向[14]。VEGF是腫瘤毛細血管形成的關鍵因子之一，且具有高度特異性，不但促進血管內皮細胞增殖，同時調節和參與新血管生成，因此VEGF亦是臨床判斷乳腺癌轉移的重要指標之一[15]。CA15-3是乳腺上皮表面糖蛋白的變體，是一種重要的乳腺癌抗原，可作為乳腺癌轉移和復發的參考依據。相關研究已證實CA125作為一類糖蛋白能被單克隆抗體OC125識別，且與乳腺癌的毛細血管形成有密切聯系。而光譜腫瘤標志物CEA已被證實可用于指示多種上皮腫瘤的術后復發和轉移。本研究結果顯示，觀察組患者VEGF、CA15-3、CA125和CEA陽性率均較對照組高。同時，伴有淋巴結轉移者VEGF陽性率高于無淋巴結轉移者，差異有統計學意義。在隨訪期間，腫瘤復發患者的任意檢測指標均高于無復發患者。以上結果均提示聯合檢測上述指標可有效判斷患者預后和監測腫瘤轉移等情況，具有較高的臨床價值。

綜上所述，聯合檢測VEGF、ER、PR、CEA、CA125和CA15-3有助于判斷乳腺癌患者預后。VEGF在早期患者的診斷方面有重要意義，而CA15-3、CA125和CEA在判斷乳腺癌淋巴結轉移和預測術后腫瘤復發方面可作為重要參考依據。