TBARR、TBRR、TBCR在血漿置換治療后慢加急性肝衰竭患者預后評估中的作用

辛克鋒，李銘，李莎莎，李勁松，張晶

(1安徽醫(yī)科大學阜陽傳染病臨床學院·阜陽市第二人民醫(yī)院，安徽阜陽236015；2首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院)

慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病基礎上發(fā)生的急性肝功能失代償[1]，單純內科治療其病死率可高達60%～70%，乙型肝炎病毒(HBV)感染是我國引起肝衰竭的首要原因。人工肝治療是內科治療和肝移植以外的另一重要治療手段[2]。目前研究認為，終末期肝病模型(MELD)評分對ACLF患者短期或長期生存率有較準確的預測價值[3，4]，但亦有研究認為其對人工肝血漿置換治療預后的判斷并不理想[5]，臨床實踐發(fā)現(xiàn)，人工肝血漿置換治療后血漿總膽紅素(TBIL)水平即有明顯下降，但隨著血管內外的膽紅素重新分布，出現(xiàn)不同程度的反彈，推測TBIL的水平變化與其預后可能相關。2017年10月，我們探討了總膽紅素反彈率(TBRR)、總膽紅素清除率(TBCR)、總膽紅素存留率(TBARR)在人工肝血漿置換治療后ACLF患者預后評估中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年10月～2017年5月在阜陽市第二人民醫(yī)院肝病科治療的乙型肝炎ACLF患者95例，男81例(85.3%)、女14例(14.7%)，年齡24～73(48.73±10.97)歲。均符合中國《肝衰竭診療指南》(2012年版)的慢加急性肝衰竭診斷標準[1]。排除合并其他肝炎病毒重疊感染，并排除合并有嚴重的心、腎、腦疾病、精神病史、自身免疫性肝病等疾病。

1.2 治療方法 患者均予以抗乙肝病毒治療，選用藥物為拉米夫定或恩替卡韋，同時予還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂等保肝、支持等綜合治療，并積極防治各種并發(fā)癥。患者均行血漿置換治療：以右頸內或股靜脈置管的方式建立血液通路，應用珠海弘陞公司HF400多功能血液凈化治療裝置進行血漿置換，每次補充新鮮血漿2 000～3 000 mL,兩次人工肝血漿置換時間間隔2～3 d。

1.3 觀察指標 患者年齡、性別，入院時未予治療前血常規(guī)、生化、凝血功能指標、并發(fā)癥。計算MELD分值和Child-Turcorto-Pugh (CTP)評分。MELD分值參考文獻[6]方法計算。Child-Turcotte-Pugh分級方法參照Child-Turcotte-Pugh評分分級[7]。根據(jù)首次血漿置換治療前后血清TBIL水平計算TBCR、TBARR、TBRR并進行相關分析。計算公式：TBCR=(術前TBIL-術后首次TBIL)/術前TBIL×100%，TBARR=術后第3天TBIL/術前TBIL×100%。TBRR1=(術后第2天TBIL-術后首次TBIL)/術后首次TBIL×100%，TBRR2=(術后第3天TBIL-術后首次TBIL)/術后首次TBIL×100%。術后首次TBIL為人工肝治療結束時靜脈采血結果。觀察患者在首次人工肝治療后3個月內的病情轉歸情況，比較生物化學指標，包括丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PALB)、TBIL、直接膽紅素(DBIL)、堿性磷酸酶(ALP)、血尿素氮(BUN)、肌酐(CR)、血糖(GLU)、總膽固醇(CHO)、國際標準化比值(INR)、凝血酶原時間(PT)。

2 結果

2.1 存活與死亡者生物化學指標基線比較 存活60例(存活組),年齡(47.8±11.3)歲，ALT為(522.9±489.4)U/L；死亡35例(死亡組)，年齡(50.4±11.7)歲，ALT為(359.7±382.9)U/L。死亡組總膽紅素、PT、INR均高于存活組(P均<0.05)，余指標未見統(tǒng)計學差異，見表1。

表1 存活組與死亡組患者生物化學指標基線比較±s)

注：與死亡組相比，*P<0.05。

2.2 兩組各種評價指標比較 存活組與死亡組TBARR、TBRR1、TBRR2、TBCR、CTP、MELD比較差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)，見表2。

2.3 各種評價指標對ACLF短期預后預測的價值比較 CTP、TBARR、TBRR1、TBRR2、TBCR、MELD預測ACLF預后的AUC分別為0.848、0.641、0.693、0.737、0.678、0.719，均有預測價值。因AUC<0.7去除TBARR、TBRR1、TBCR，CTP、TBRR2、MELD均有良好的預測價值(AUC)>0.7。CTP與MELD (Z=1.865，P=0.062)、TBRR與CTP(Z=1.536，P=0.125)、TBRR與MELD(Z=0.245，P=0.806)的AUC比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。ROC曲線見圖1。

表2 存活組與死亡組各項評價指標比較±s)

注：與死亡組相比，*P<0.05。

2.4 TBRR與病死率情況 根據(jù)術后第3天TBRR分為3組，TBRR<0.5為Ⅰ組，存活33例，死亡9例，病死率21.4%；TBRR值0.5～1.0為Ⅱ組，存活22例，死亡10例，病死率31.3%；TBRR>1.0為Ⅲ組,存活5例，死亡16例，病死率76.2%。Ⅲ組與Ⅰ、Ⅱ組病死率比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=17.54，P<0.05；χ2=10.25，P<0.05)。

2.5 評價指標對ACLF短期預后預測的最佳診斷界值 以約登指數(shù)最大所對應的值為最佳診斷界值，CTP評分、TBRR、MELD評分的最佳臨界值分別為11分(靈敏度68.57%，特異度88.33%)、85%(靈敏度56.5%，特異度88.33%)、23.64分(靈敏度56.5%，特異度73.33%)。約登指數(shù)分別為0.569、0.426、0.376。TBRR聯(lián)合CTP評分預測ACLF預后的靈敏度86.3%，特異度78%，TBRR聯(lián)合MELD評分預測ACLF預后靈敏度81.1%，特異度64.7%。

圖1 評價指標預測ACLF預后的

3 討論

ACLF導致的病死率較高，是臨床治療的難點。肝移植是治療肝衰竭的有效治療方案，但由于肝源有限及費用昂貴，不能成為主流治療手段。人工肝血漿置換治療不僅能清除肝衰竭患者血液中大量的膽紅素、內毒素等內源性毒素，亦能清除免疫復合物、大分子物質、炎性因子等，同時補充患者缺乏的凝血因子、白蛋白等，為肝細胞再生創(chuàng)造較好的內環(huán)境，可有效促進肝衰竭患者的病情恢復，目前應用較廣泛[8]。由于血漿資源短缺及費用昂貴的問題，制約了血漿置換技術的開展，如能在人工肝治療前或治療的早期階段對疾病預后做出初步評判，則對于臨床治療選擇及醫(yī)療資源分配有重要意義[9]。

死亡組治療前TBIL水平高于存活組，差異有統(tǒng)計學意義，提示基線TBIL水平是判斷預后的獨立危險因素。經(jīng)人工肝血漿置換治療后，患者血液中的膽紅素水平可快速下降，本研究中患者的血清TBIL下降水平為治療前50%～60%，與文獻報道相符[10]，存活組與死亡組的TBCR均數(shù)分別為42.53%和48.54%，兩者相比雖有差異，但AUC為0.678，提示預測價值較小。由于人工肝治療后體液中的TBIL與血液中的TBIL通過交換達到新的平衡，因此大部分患者短期內TBIL即有不同程度的反彈。根據(jù)人工肝血漿置換前后膽紅素的水平變化創(chuàng)建的簡易評價指標TBARR、TBRR、TBCR對于ACLF均有一定預測價值，以TBRR的預測價值最高。文獻報道，人工肝術后TBRR與預后之間存在負相關[11]，即反彈率越高(>40%)，預后越差。本研究發(fā)現(xiàn)應用術后第3天的TBIL水平計算TBRR價值最高，死亡組與存活組相比，前者的TBRR明顯高于后者，TBRR大于100%者病死率高達76.2%，<50%者病死率僅21.9%，兩者相比有統(tǒng)計學差異。應用ROC曲線和AUC評估各個指標預測ACLF預后的價值，TBRR與MELD及CTP評分系統(tǒng)的AUC均>0.7，TBRR的AUC略高于MELD,兩兩相比，AUC差異無統(tǒng)計學意義，提示TBRR對于ACLF短期預后有臨床預測價值。依據(jù)本研究結果，筆者認為對于人工肝治療后低TBRR，且未合并嚴重并發(fā)癥者，可暫不采用血漿置換治療，以節(jié)約醫(yī)療資源。

目前有多項研究提示MELD、CTP等多項預后模型對ACLF短期及長期的生存預后有較準確的預測價值[12]。MELD評分納入的主要因素為TBIL、Cr、INR，忽略其他并發(fā)癥的指標，而非生物型人工肝治療對于TBIL及Cr有較好的清除作用，故MELD評分對應用人工肝治療的HBV感染引起的ACLF生存預后評估有一定局限性。文獻報道CTP評分對于ACLF的預測價值相對偏低[3]，但本研究發(fā)現(xiàn)對于應用人工肝治療的ACLF患者該評分系統(tǒng)有較高的預測價值，說明ACLF合并多種并發(fā)癥是其預后差的關鍵原因，CTP評分的缺點是肝性腦病、腹水等指標需主觀判斷，且不能對顯著異常的實驗室指標進行評價。TBRR評價指標主要為TBIL變化，不受主觀因素影響，計算簡單，且可多次計算，動態(tài)評價人工肝治療效果。但TBRR作為一種短期的預后評價指標，易受血漿置換量、綜合支持治療等因素的影響。本研究中，單獨應用TBRR評估應用人工肝治療的HBV感染引起的ACLF生存預后的靈敏度56.5%，特異度88.33%，TBRR聯(lián)合CTP評分的靈敏度86.3%，特異度78%，TBRR聯(lián)合MELD評分的靈敏度81.1%，特異度64.7%，提示TBRR聯(lián)合MELD、CTP對ACLF的短期預后有較高的預測價值。

綜上所述，TBARR、TBRR、TBCR對HBV導致的ACLF短期療效有一定預測價值，其中以TBRR的預測價值最高。