崔金剛

【摘要】高血壓是我國最常見的慢性病，是心腦血管疾病最主要的危險因素。近年來人們對高血壓的時間生物學及其時間治療學進行了大量研究，為高血壓的治療提供了新的思路，并可能有助于改善其治療現狀。根據高血壓患者的血壓節律特征確定個體化的時間治療方案，將成為高血壓病治療的新方法。本文綜述了近年來時間治療學在高血壓病領域的應用策略。

【關鍵詞】 高血壓；時間治療學；臨床應用

【中圖分類號】R25522

【文獻標志碼】

B【文章編號】1005-0019（2018）06-275-01

高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管疾病最主要的危險因素。血壓與腦卒中、冠心病事件的風險之間的正相關關系在動態血壓或家庭血壓監測研究中得到了進一步證實。這些研究發現，不僅血壓的平均值很重要，血壓的晝夜節律以及數日、數周甚至數月、數年期間的血壓變異也可獨立于血壓平均值預測腦卒中、冠心病事件的發生[1]。

1人體血壓晝夜節律

在生理狀態下，健康成人在凌晨03：00～05：00時血壓水平最低，隨著清晨覺醒前后心血管系統功能活動的增強，血壓在短時間內（2～4 h）達到較高的水平，這個過程稱為血壓的晨峰（Morning blood pressure surge）[2]。晨峰后血壓逐漸下降，但白天血壓仍維持在相對較高水平，夜間特別是入睡后血壓進一步下降，這一過程形成了血壓的晝夜節律。在高血壓患者、老年人、甚至部分健康人群中，其血壓的晝夜節律特征可能有所變化。根據夜間血壓下降情況分可將其分為四型：①杓型（dippers）：夜間血壓較日間下降10%～20%；②非杓型（non-dippers）：夜間血壓下降0%～10%；③超杓型或深杓型（over-dippers或extreme-dippers）：夜間血壓下降>20%；④反杓型（reverse-dippers）：夜間血壓水平高于日間[3]。

2血壓晝夜節律紊亂與心血管事件的關系

在晝夜平均血壓水平相同或相似的情況下，當血壓晝夜節律減弱或消失時，發生靶器官損害及心腦血管事件的危險性明顯增加。此外，血壓的晨峰現象亦被視為誘發惡性心腦血管事件的重要因素之一。隨著晨起前后血壓的快速上升，心腦血管事件的發生率明顯增加。因此，在降壓治療中有效控制夜間血壓并抑制清晨血壓的快速上升，維持正常的血壓晝夜節律，對預防心血管事件具有重要臨床意義。

夜間血壓增高和其危害性的機制尚未完全清楚，入睡后理論上迷走神經占優勢，而此時血壓增高是否由于交感神經張力過高所致。入睡后血管擴張，而此時交感神經作用反而更強，這是否更容易出現心血管事件，這些問題目前尚不清楚。夜間血壓的危害性還需更多、更進一步的研究。夜間血壓高的治療問題現在的經驗也不多。Emma Hitt在線報告，高血壓患者在睡覺前時至少服用一種降壓藥，能明顯改善血壓的控制，從而減少心血管事件。該文作者Hermida等對661例慢性腎臟病血壓增高者睡前服降壓藥，每例均做48小時的ABPM，至少一年做一次及或調整治療后三個月再復查，隨訪時間平均54年。證實這對血壓的控制和減少心血管的危險優于白天服藥。凡在睡前至少服用一種降壓藥者，與僅白天服降壓藥者相比，降壓效果更加，包括平均血壓的下降，其心血管事件平均下降3333%（調整HR為031、CI為95%、P<0001）。

3高血壓時間治療學

時間治療學的基本原則是根據疾病發生或發作的晝夜節律特征，通過調整給藥時間、劑量、或應用特殊制劑，調整相應時間段內的藥物濃度，從而增加療效并減少或避免不良反應的發生。即在疾病發生的高危時段增加藥物劑量或活性，在其它時段則適度降低藥物活性。時間治療學方案有助于以最小的醫療經濟學及毒副反應代價獲取最佳的治療效果。

就高血壓而言，血壓調節機制具有晝夜時相依賴性，因此降壓藥代動力學及藥效學常呈現晝夜時間依賴性。對高血壓的時間治療要考慮血壓晝夜模式和潛在服藥時間對降壓藥代動力學和藥效學的限制，特別是顯著降低清晨收縮壓與舒張壓比值快速上升，使白天、夜間和24 h血壓均值恢復正常，使血壓異常晝夜模式轉為正常杓型模式，降低心血管疾病危險性。

4高血壓病的時間治療學策略

雖然積極有效的非藥物治療是降壓治療的基石，但目前血壓的控制仍主要依賴于降壓藥物。在降壓治療中應重視降壓藥物對血壓晝夜節律的影響。雖然目前尚無充分證據證實逆轉異常的血壓節律可使患者獲益，但我們至少應避免因不恰當應用降壓藥物所造成的醫源性血壓節律異常。高血壓的時間治療學大致可以從以下四個途徑實現：

41優先使用長效的降壓藥物盡可能使用每日一次給藥而有持續24小時降壓作用的長效藥物，以有效控制夜間血壓與晨峰血壓，最大程度的減少因血藥濃度不穩定對血壓節律所產生的影響，更有效預防心腦血管并發癥發生[1]。然而，即使都是長效制劑，但不同類型和同一類型不同品種藥物在控制血壓變異和晨峰方面尚存在明顯差別，因為在降壓谷峰比（T/P）、平滑指數（SI）和服藥后18～24 h平均降壓幅度上存在差異，應選擇 T/P、SI 更大，服藥后18～24 h血壓下降幅度更大的降壓藥。如果使用中、短效制劑，則需每天2-3次給藥，以達到平穩控制血壓。

42合理的聯合應用降壓藥物聯合應用降壓藥物已成為降壓治療的基本方法。為了達到目標血壓水平，許多高血壓患者需要應用兩種或兩種以上的降壓藥物。從多種機制阻斷高血壓形成與維持的機制，可能有助于恢復正常的血壓節律。

43結合動態血壓監測，根據患者血壓的晝夜節律特征以及所用降壓藥物的藥代動力學特點適當調整服藥時間。

有研究顯示，在未進行治療的高血壓患者中非杓型血壓的比例為38%；目前常規早上用藥的方法雖然使血壓水平得到控制，但卻使非杓型血壓的比例上升為62%。有學者研究發現，在非杓型高血壓患者中，不同時間給藥可有效地降低24小時血壓，睡前服藥組夜間血壓下降率呈增高趨勢的比例明顯高于晨起服藥組；對非杓型的高血壓患者，睡前服藥組恢復杓型血壓的比例高于晨起服藥組（P<001） [2]。對于非杓型血壓模式的原發性高血壓患者，睡前服藥有利于其向杓型血壓模式轉換，更加平穩地控制 24 小時血壓；而對于杓型血壓模式的原發性高血壓患者，在維持杓型節律方面，睡前給藥或早晚分次給藥優于晨起一次給藥[3]。

44使用新型降壓藥物目前在美國已上市專門用于治療高血壓的時間治療藥物，其依靠獨特的技術使每日藥物最大濃度分配在預計血壓升至峰值或接近峰值的時間。CORE是1996年美國FDA批準的第一個用于高血壓時間治療的降血壓藥物。多中心的研究顯示CORE可有效地控制血壓晨峰現象和24 h的血壓水平，其對血壓的影響呈現劑量依賴性關系，對杓型和非杓型高血壓患者均具有良好的治療效果。Cardizem LA是2003年由美國FDA批準的地爾硫卓時間治療學藥物。納入429例高血壓患者臨床研究顯示，睡前服用Cardizem LA，其作用峰值發生在早晨6：00到中午。Innopran xLTM 是2003年美國FDA批準的β腎上腺素受體拮抗劑普萘洛爾時間治療學制劑。研究顯示在睡前服用 Innopran XL后其低濃度作用時間持續至凌晨4：00，作用峰效應發生在凌晨4：00～10：00，高濃度藥物作用一直持續至下午和傍晚。新型制劑的研發及應用是高血壓時間治療學未來發展的方向。

2014年歐洲高血壓協會（ESH）和國際高血壓協會（ISH）聯合召開高血壓年會，Shelley Wood教授的報告題是“預測心血管病動態血壓沖擊診所和家庭血壓”，認為ABPM是診治高血壓的金標準。按照現在國內外高血壓診治指南，均強調對高血壓的管理，要求對高血壓患者均應作ABPM，以觀察血壓升高的類型及降壓的療效。血壓晝夜節律與靶器官損害和心血管事件密切相關，高血壓的治療不能僅僅滿足于診室血壓得到控制，充分了解血壓晝夜節律的特征及其調節，有利于更好的維持健康的血壓類型，對于心血管疾病的防治具有重要意義。而根據高血壓時間治療學的原理，通過服藥時間的調整將為廣大高血壓患者降低心血管危險性提供新的方法，但可否延緩心血管疾病和腎臟疾病的進展，還需要更多、更大樣本的試驗來證實。

參考文獻

[1]中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010[J].中華高血壓雜志，2011， 19（8）：701-743

[2]蔡美紅.時間治療學對非杓型高血壓病患者血壓水平的影響[J].心腦血管病防治， 2014，14（2）：141-143

[3]杜屏，王觀宇，高海來.睡前服藥對原發性高血壓患者血壓晝夜節律的影響[J].中國急診醫學， 2013，33（3）：243-245