左西孟旦聯(lián)用多巴酚丁胺在冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)中的效果分析

胡英鋒 王亞紅

（武漢市亞洲心臟病醫(yī)院重癥恢復(fù)室，湖北 武漢 430000）

冠狀動(dòng)脈疾病引起的心肌缺血及相關(guān)炎癥改變，體外循環(huán)下行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）可因?yàn)槎喾N原因?qū)е伦笮氖沂湛s和舒張功能障礙，嚴(yán)重者引起低心排血量綜合征，甚至多臟器功能衰竭，是導(dǎo)致術(shù)后死亡的主要原因之一，因此搭橋術(shù)后心功能維護(hù)對(duì)患者極為重要。

左西孟旦是較新的目前臨床使用中的一種正性肌力藥物，其通過(guò)結(jié)合心肌肌鈣蛋白C，增加肌絲對(duì)鈣離子的敏感性，從而增強(qiáng)心肌的收縮力，另外通過(guò)促進(jìn)線粒體的K-ATP通道開(kāi)放及血管平滑肌的鉀通道開(kāi)放，起到預(yù)防鈣超載，穩(wěn)定細(xì)胞膜和線粒體膜結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生血管舒張尤其是冠狀動(dòng)脈血管的舒張，減少了心臟前后負(fù)荷，并增加冠狀動(dòng)脈和其他組織器官的血流，從而達(dá)到對(duì)心肌的保護(hù)作用[1]，具有改善心臟的收縮和舒張功能的雙重藥效，目前較為廣泛的應(yīng)用于心臟手術(shù)后。本文主要研究多巴酚丁胺聯(lián)合左西孟旦在冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者的作用效果，同時(shí)以多巴酚丁胺相對(duì)照，比較是否對(duì)ICU機(jī)械通氣時(shí)間、ICU停留時(shí)間、心功能、急性腎功能損害的發(fā)生率、NT-proBNP水平有無(wú)影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象：選取2016年6月至2017年8月在武漢市亞洲心臟病醫(yī)院住院行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為左西孟旦組+多巴酚丁胺（實(shí)驗(yàn)組）+多巴酚丁胺組（對(duì)照組）各40例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥40%的單支、兩支或三支病變的冠心病首次搭橋的患者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：心源性休克、合并相關(guān)瓣膜性心臟病，腎功能不全（術(shù)前血清肌酐＞1.5 mg/dL），肝功能異常（血清天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶）或谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞100 IU/L），有癥狀的原發(fā)肺部疾病需長(zhǎng)期茶堿、皮質(zhì)激素治療（FEV1/FVC＜50%）。

1.4 研究方法：所有患者均采取全麻下體外循環(huán)搭橋，術(shù)前記錄患者一般資料，放置Swan-Gaze導(dǎo)管，在手術(shù)切皮后，實(shí)驗(yàn)組：左西孟旦10 μg/kg負(fù)荷，如血壓偏低，可以不給負(fù)荷量，然后以0.1～0.2 μg/（kg·min）持續(xù)泵入，多巴酚丁胺3～10 μg/（kg·min）持續(xù)泵入，均持續(xù)術(shù)后24 h，對(duì)照組：多巴酚丁胺3～10 μg/（kg·min）持續(xù)泵入，持續(xù)術(shù)后24 h，監(jiān)測(cè)心電圖，有創(chuàng)血壓，脈搏血氧飽和度、鼻咽溫、動(dòng)脈血?dú)狻⒛蛄俊wan-Gaze導(dǎo)管連續(xù)監(jiān)測(cè)如心臟指數(shù)（CI）、每搏量指數(shù)（SVI）、全身血管阻力（SVR），和肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）、乳酸（Lac）指標(biāo)。手術(shù)中維持MAP≥60 mm Hg。體外循環(huán)術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU后如果MAP＜65 mm Hg依據(jù)Swan-Gaze監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整，接受正性肌力藥物多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素、米力農(nóng)輸注，但如患者接受其他正性肌力藥物，則患者被排除在研究之外。采集血標(biāo)本用ELISA法兩組同時(shí)于術(shù)前開(kāi)始和術(shù)后12 h、術(shù)后24 h進(jìn)行NT proBNP水平測(cè)定。統(tǒng)計(jì)兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間、ICU停留時(shí)間、腎功能損害的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSSl9.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，同組數(shù)據(jù)前后變化采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組間的比較采用χ2檢驗(yàn)確切概率法，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者各40例，排除病例后一共18例，其中實(shí)驗(yàn)組8例（3例聯(lián)用多巴胺，2例聯(lián)用腎上腺素，3例聯(lián)用去甲腎上腺素），對(duì)照組10例（5例聯(lián)用多巴胺，3例聯(lián)用腎上腺素，2例聯(lián)用去甲腎上腺素）。兩組患者一般情況：入選患者年齡、性別、體質(zhì)量、搭橋的數(shù)量、術(shù)前NT-proBNP、腎功能水平、心臟EF值、體外循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間情況對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般情況比較（±s）

表1 兩組患者一般情況比較（±s）

項(xiàng)目 實(shí)驗(yàn)組(n=40) 對(duì)照組(n=40) P值年齡(歲) 62.20±11.37 61.26±12.17 ＞0.05性別(男/女) 18/14 16/14 ＞0.05體質(zhì)量(kg) 68.68±10.83 71.42±10.70 ＞0.05搭橋的數(shù)量 3±1 3±1 ＞0.05 LVEF值(%) 55.2±6.1 58.2±5.9 ＞0.05腎功能(Cr值μmol/L) 85.4±20.2 88.7±22.6 ＞0.05主動(dòng)脈阻斷時(shí)間(min) 66.17±14.31 69.45±18.09 ＞0.05體外循環(huán)時(shí)間(min) 114.16±36.25 104.97±33.74 ＞0.05

2.2 兩組患者術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、ICU停留時(shí)間、病死率、低心排血量綜合征及急性腎功能損害的發(fā)生率結(jié)果：見(jiàn)表2。

表2 術(shù)后情況及并發(fā)癥

2.3 兩組患者不同時(shí)間段血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)監(jiān)測(cè)結(jié)果：見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者術(shù)前及術(shù)后BNP比較結(jié)果見(jiàn)：見(jiàn)表4。

3 討 論

由于體外循環(huán)引起炎性反應(yīng)和心臟停搏造成的暫時(shí)性的心肌頓抑和缺血再灌注損傷，即使術(shù)前心功能正常，術(shù)后心室功能通常在心臟體外循手術(shù)結(jié)束后數(shù)小時(shí)是減低的[2]。而搭橋患者冠狀動(dòng)脈本身嚴(yán)重狹窄導(dǎo)致的急慢性缺血同樣能夠引起心肌頓抑或心肌冬眠，出現(xiàn)心肌局部運(yùn)動(dòng)障礙、收縮運(yùn)動(dòng)的不協(xié)調(diào)、心功能下降，加之圍術(shù)期心肌耗氧量增加、炎性介質(zhì)和兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，疼痛等刺激交感神經(jīng)興奮，使得這部分患者在圍術(shù)期氧耗增加，容易產(chǎn)生心肌缺血和心功能不全，因此急性心功能不全是心臟搭橋外科患者術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一[3]，導(dǎo)致心肌梗死及心源性休克，最終死亡。血管活性藥物在這個(gè)時(shí)期的使用有助于維持患者術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，有助于使患者從缺血再灌注造成的損傷中恢復(fù)。

表3 兩組患者不同時(shí)段血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)結(jié)果

表4 兩組患者術(shù)前及術(shù)后不同時(shí)段BNP的結(jié)果（±s，pg/mL）

表4 兩組患者術(shù)前及術(shù)后不同時(shí)段BNP的結(jié)果（±s，pg/mL）

注：兩組之間比較P＜0.05

時(shí)間段 實(shí)驗(yàn)組(n=32) 對(duì)照組(n=30) P值術(shù)前 479.2±104.3 490.3±97.5 ＞0.05術(shù)后12 h 521.73±98.9 760.18±227.6 ＜0.05術(shù)后24 h 580.64±106.1 1058.32±342.4 ＜0.05

但傳統(tǒng)兒茶酚胺類正性肌力的血管活性藥物大劑量、長(zhǎng)時(shí)間的使用會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥如心肌缺血，心肌耗氧量增加，惡性心律失常、外周血管缺血，多巴酚丁胺通過(guò)作用于β1受體，增強(qiáng)心肌收縮和增加搏出量產(chǎn)生正性肌力作用 使心排血量增加[4]，大劑量、長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用臨床上仍帶來(lái)上述描述的不良反應(yīng)。盡早撤掉血管活性藥物，避免出現(xiàn)藥物不良的作用，同時(shí)應(yīng)避免撤離過(guò)早帶來(lái)的心功能惡化帶來(lái)的不利影響，減少患者在ICU住院時(shí)間及術(shù)后并發(fā)癥，我們考慮在傳統(tǒng)藥物多巴酚丁胺強(qiáng)心治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合左西孟旦，評(píng)估其作用效果。

左西孟旦作為較新的強(qiáng)心藥，半衰期0.5～1.5 h，給藥10～20 min可迅速起效，長(zhǎng)期作用的維持歸功于其具有長(zhǎng)效作用的代謝產(chǎn)物OR-1896。其功效維持高達(dá)一個(gè)24 h輸液后9 d。左西孟旦的舒張血管和心臟保護(hù)作用是通過(guò)介導(dǎo)鈣增敏收縮蛋白C和三磷酸腺苷的開(kāi)放血管平滑肌細(xì)胞（ATP）依賴性K+通道和線粒體ATP敏感性鉀通道[5]。還有輕微的PDE的抑制作用。不像其他的正性肌力藥物，改善心臟功能的同時(shí)，左西孟旦不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)的性能。此外，有證據(jù)表明左西孟旦有額外的抗炎和抗凋亡特性，防止心臟毒性，并有積極的血流動(dòng)力學(xué)藥物反應(yīng)[6]。

許多研究表明，早期使用左西孟旦保護(hù)缺血再灌注心臟損傷，心肌梗死面積減小缺血，提高恢復(fù)心肌頓抑的預(yù)處理[7-10]。臨床應(yīng)用顯示左心功能改善效果顯著，Lahtinen P等研究中發(fā)現(xiàn)：左西孟旦輸入減少心臟手術(shù)患者心力衰竭發(fā)生率，雖然術(shù)后低血壓的發(fā)生率增加[11]，另外在左西孟旦與多巴酚丁胺的對(duì)照研究中，左西孟旦治療其心排血量顯著增加，肺毛細(xì)血管楔壓降低，心力衰竭患者的病死率明顯降低，相對(duì)多巴酚丁胺治療[12-13]。這種影響也可能是抗炎癥和抗凋亡特性有關(guān)，能減少心肌梗死面積和恢復(fù)心肌頓抑。Nanas[14]等報(bào)道相對(duì)于多巴酚丁胺單獨(dú)治療慢性失代償性心力衰竭左西孟旦聯(lián)合多巴酚丁胺治療，心臟指數(shù)明顯增加而肺毛細(xì)血管楔壓顯著下降，目前的研究表明，左西孟旦沒(méi)有對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的不利影響，相反，它增加左西孟旦沒(méi)有對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的不利影響，相反，它增加CI、SVI，也不增加腎上腺素的需要。本研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦聯(lián)合多巴酚丁胺，與單用多巴酚丁胺相比較，能提高CI、SVI，降低PAWP，降低SVR，能幫助患者順利度過(guò)體外循環(huán)術(shù)后心肌頓抑期，預(yù)防心功能進(jìn)一步惡化，更快的促進(jìn)患者恢復(fù)。

Cavusoglu Y[15]等研究發(fā)現(xiàn)：與多巴酚丁胺相比較，應(yīng)用左西孟旦治療，在24 h后觀察到一個(gè)更大的NT-proBNP下降率。相比多巴酚丁胺，左西孟旦對(duì)NT-proBNP水平在失代償性心力衰竭更好的長(zhǎng)期影響。心臟術(shù)后乳酸的水平，代表著末梢臟器灌注的情況，我們研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦聯(lián)合多巴酚丁胺治療，相對(duì)單獨(dú)多巴酚丁胺治療，其術(shù)后NT-proBNP及血乳酸水平下降更加明顯，這表明二者聯(lián)合使用，左西孟旦增加左心室舒縮功能的同時(shí)不增加心肌耗氧量，其心功能恢復(fù)更快，周圍臟器灌注更佳。左西孟旦聯(lián)合多巴酚丁胺治療，我們觀察到低心排血量綜合征的發(fā)生率更低，呼吸機(jī)使用時(shí)間更短，ICU住院時(shí)間更短，與對(duì)照組相比，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合使用能快速緩解缺血再灌注損傷，降低心排血量綜合征的發(fā)生率，減少機(jī)械通氣時(shí)間和ICU停留時(shí)間減少，縮短了患者術(shù)后多巴酚丁胺的使用時(shí)間，并避免大劑量使用所帶來(lái)的不良后果。患者心功能盡早恢復(fù)，能縮短患者臥床時(shí)間，而盡早的下床活動(dòng)參與康復(fù)鍛煉，又降低了肺不張、肺部感染的發(fā)生率，進(jìn)一步減少ICU停留時(shí)間。

急性腎損傷是冠心病外科搭橋常見(jiàn)的術(shù)后并發(fā)癥，可延長(zhǎng)患者ICU住院時(shí)間，嚴(yán)重者影響患者預(yù)后。本組結(jié)果顯示：左西孟旦聯(lián)合多巴酚丁胺治療組術(shù)后急性腎損傷發(fā)生比例較對(duì)照組明顯降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。左西孟旦導(dǎo)致腎灌注、腎血流、腎小球?yàn)V過(guò)率增加，但其對(duì)腎保護(hù)作用機(jī)制尚未完全明確。可能包括以下幾個(gè)方面[16-18]：①左西孟旦使血流動(dòng)力學(xué)改善，提高了心排血量，增加腎血流量。②通過(guò)K-ATP通道，增加腎動(dòng)脈和靜脈的舒張作用，改善腎灌注。③左西孟旦可能通過(guò)AT-Ⅱ介導(dǎo)的系膜細(xì)胞收縮，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管表面積和腎小球?yàn)V過(guò)率增加。④左西孟旦具有抗炎和抗凋亡的特性，減少腎小管的損傷。不過(guò)更深入的保護(hù)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，冠狀動(dòng)脈搭橋患者聯(lián)合使用左西孟旦及多巴酚丁胺能進(jìn)一步優(yōu)化心功能，促進(jìn)心功能盡早康復(fù)，減少術(shù)后腎功能不全的發(fā)生率，減少機(jī)械通氣時(shí)間，減少患者ICU住院時(shí)間，降低患者總費(fèi)用，值得廣泛的推廣。