于春水：MRI研究中風后運動功能康復神經機制最新解讀

文圖/《中國醫藥科學》記者 費 菲

“對于中風患者，治療的重心多集中在急性期，希望能在這一時期通過再通閉塞的血管消除或減輕中風的危害，雖然我國在這一領域取得很大進展，但從全世界范圍看，真正能在急性期有溶栓機會的患者僅占個位數。絕大多數的中風患者由于各種原因錯過了急性期溶栓而步入慢性期，即使進行了溶栓治療，也有一些患者殘留功能喪失或減退。”在5月4日召開的2018中國腦卒中大會暨第八屆全國心腦血管病論壇上，天津醫科大學副校長、天津醫科大學總醫院醫學影像科主任于春水教授介紹了中風后運動功能康復神經機制的MRI研究進展。

他指出，雖然當前中風患者的死亡率大幅降低，而因中風致殘的患者還在持續上升。在因中風致殘的各種表現中，對患者生活影響最大就是運動障礙。80%的中風患者為缺血性中風，80%缺血性中風伴運動障礙。如何開展中風后運動功能康復呢？現有的強制性使用運動療法、運動想象與虛擬現實、非侵入性腦刺激（NIBS）、藥物（SSRI和左旋 DA）、鏡像治療等各種治療手段均被嘗試，但是，運動康復效果均不太理想。原因就在于缺血性中風后運動功能康復的神經機制和患者個體間的異質性仍不清楚，現有的各種運動功能康復治療手段的理論依據也不充分。如果用一種治療方法去治療所有的中風后運動功能障礙患者，帶來的結果必然是僅個別患者有效，多數患者無效。

中風后腦結構的變化

于春水教授從幾個方面解釋了中風后腦結構是如何變化的。他說，最顯而易見的中風后腦結構變化是血管閉塞所致的腦組織缺血壞死性病灶。由于人腦是由多個功能分化的腦區通過白質纖維相互連接而形成的一個整體，任何局部病灶或損害均可引起其他部位腦組織的結構變化。因此，除了關注病灶本身外，還必須關注病灶外的腦組織變化。我們的一項關于皮層下缺血性中風患者的縱向結構磁共振成像（MRI）研究發現，中風后很多腦區的體積變小，即發生了萎縮；還有一部分腦區的體積卻增大。那么，這些增大的腦區對運動功能的康復是否有促進作用？我們通過相關研究發現，中風后海馬與楔前葉等認知腦區的灰質體積增大與運動功能康復呈正相關。這提示中風后認知腦區可能參與了中風后運動功能康復過程，恰當的認知訓練可能有助于中風后運動功能康復。

中風最大的特點是病灶大小與位置因人而異，因此闡明不同類型和位置中風后的共性和個性腦結構變化，有助于制訂精準的腦中風后康復治療方案。基底節中風（CS）、腦橋中風（PS）是腦皮層下中風最常見的部位。既然這兩種類型都累及了皮層下運動傳導通路，其所帶來的腦結構變化是否一致呢？我們通過分析左側基底節中風、左側腦橋中風、右側基底節中風和右側腦橋中風患者的結構MRI改變發現，在所有中風患者病灶側前島葉皮層的灰質體積（GMV）均出現了下降；所有基底節中風（CS）患者均出現了病灶側感覺運動皮層的GMV下降；所有腦橋中風患者均表現為小腦半球GMV減低。這提示基底節和腦橋中風患者既存在共有的結構損害，也存在各自獨特的結構損害。

□于春水：認知訓練有助于中風后運動功能康復

哪些腦區會發生結構的重組？在這兩組中有無腦結構重組的異質性？于春水教授表示，首先要分析是否存在共性重組。我們發現，所有中風患者共同出現體積增大區域的是輔助運動區。輔助運動區不論是在左側還是右側，在腦橋還是基底節，只要是在皮層下就會出現GMV補償性增加。這就提供了一個很有用的信息，中風后康復治療可以瞄準這個部位去進行，且適用于所有中風患者。其次再看是否存在中風后腦結構重組的異質性，我們發現在右側中風病灶患者中雙側旁中央小葉GMV增大（右側中風患者共有），但這種變化未在左側中風患者中發現。研究還發現右側基底節中風患者中病灶對側前額葉灰質體積增大（右側基底節中風患者特有）以及左側腦橋中風患者中楔前葉灰質體積增大（左側腦橋中風患者特有）。研究結果說明基底節中風與腦橋中風患者的繼發性結構損傷及重組模式既有共性變化也存在異質性，深入了解這種變化可能為不同部位皮層下運動通路中風患者制定更有針對性、個體化的康復治療措施提供理論支持。

中風后腦解剖連接損害與重組

關于中風后腦連接損害的問題，首先來看腦解剖連接，如果中風后大腦單側皮質脊髓束（CST）受到損害，最易想到的重組模式是出現對側代償。我們通過很多方法研究發現，在大腦一側皮質脊髓束發生損害后的康復過程中，病灶對側皮質脊髓束沒有出現明顯的代償現象。既然病灶對側皮質脊髓束不存在顯著變化，我們將其作為參照，評估病灶側皮質脊髓束擴散指標的變化。通過應用磁共振擴散張量成像（DTI）發現，未受病灶累及的病灶側皮質脊髓束的擴散指標在前3個月內，尤其是1個月內快速變化，總體表現為腦白質的完整性下降。那么，應用（DTI）檢查評估早期病灶側皮質脊髓束擴散指標的變化能否用于預測中風患者的預后？我們通過DTI的縱向研究發現，病灶側皮質脊髓束擴散指標2周之內的變化，可以很好地預測患者1年后的總體康復及運動功能康復情況，表現為分數各向異性（FA）的變化與1年后的美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS ）和運動力指數評分幾乎成線性相關（相關系數大于0.9）。提示病灶側皮質脊髓束擴散指標的早期變化能預測中風一年后運動功能評分。后續其他研究者也證實了這個結論，即中風大腦單側皮質脊髓束早期損害越嚴重，康復就越差。

皮質脊髓束平常被當作一條纖維束來看待，但其起源十分復雜。輔助運動區（SMA）、運動前區（PMC）、初級運動皮層（M1）和初級感覺皮層（S1）都有一部分纖維參與構成了皮質脊髓束。于春水教授最近開展了皮質脊髓束亞束解剖與損害研究，將皮質脊髓束分為分別起源于輔助運動區（SMA）、運動前區（PMC）、初級運動皮層（M1）和初級感覺皮層（S1）的纖維亞束，發現主要是初級運動皮層和運動前區發出的皮質脊髓束纖維與運動功能的損害有關。

另一個與中風后腦連接的研究關注的是，什么原因使一些皮層下中風患者出現了注意功能障礙？于教授團隊首先利用病灶位置與癥狀的關聯分析方法發現，右側皮層下中風患者急性期尾狀核及鄰近腦白質損害與注意功能障礙有關。那么這個注意損害相關的病灶位置，會損害哪些腦白質纖維呢？研究主要找到兩條纖維，一條是從丘腦到前額葉的纖維，另一條是從尾狀核到前額葉的纖維。即是說，病灶位于這兩條纖維上，主要損害丘腦前額葉和尾狀核前額葉解剖連接。這兩條纖維損害是否導致了注意功能障礙呢？提取定量分析研究發現，在皮層下中風患者中這兩條纖維都出現了明顯損害且與注意功能損害相關。

中風后腦功能連接損害與重組

皮層下中風運動執行網絡內半球間靜息態下功能連接是怎么演變呢？2010年，于春水教授與北京師范大學朱朝喆教授合作發現，皮層下中風運動皮層半球間靜息態下功能連接先下降，之后逐漸上升，到后期接近正常，甚至有些還超過正常，總體表現為增強（Brain，2010）。這一結果還得到了他們另一個研究的證實。把病灶對側完整的M1區作為種子點，與全腦作功能連接分析，即使這樣，與運動功能康復有明確關系的還是兩側運動皮層半球之間的功能連接，這就證實了半球間功能連接的增強有益于運動功能的康復。

人腦的一個局部損害不僅會引起相應網絡的功能連接變化，還可能影響其他網絡功能連接的變化。因此，于教授團隊進行了全腦功能連接密度分析，即全腦每個體素都能計算出一個功能連接值。與前面研究一致的是，運動腦區功能連接先下降，隨著運動功能的康復而后恢復。背外側前額葉皮層和內側前額葉皮層是明確的認知控制的功能腦區，其腦功能連接不僅未下降，反而明顯高于正常值，即是說當運動網絡的連接下降時，認知腦區功能立即增強，而隨著運動功能的逐漸康復，增強的認知腦區功能又恢復到正常水平。

于教授強調，要理解人腦的功能，不能把它孤立起來。比如只想研究某一個腦區，不去考慮一個干預措施或變化對全腦的整體影響，那就像盲人摸象，只能了解一個局部腦區的變化。他們的研究沒有對皮層下中風患者的康復進行干預，而是觀察中風患者自發康復的過程，從而發現靜息態功能連接的一些變化規律。這將為經顱磁刺激（TMS）、經顱直流電刺激（tDCS）等精準中風康復治療提供非常有用的信息。然而，靜息態功能連接最大的一個問題是對臨床康復策略的指導性不強，不能提供究竟是兩側初級運動皮層（M1）區之間哪個方向的信息流發生了變化？

這些信息只有通過腦效應連接才能獲取，于教授因此進行基于運動任務的腦效應連接研究，讓慢性期中風患者活動病灶側的手，發現運動任務激活增強病灶側的M1到病灶對側M1的效應連接顯著增強，由正常人的抑制性效應連接變為增強的興奮性效應連接，且其增強程度與運動功能康復正相關，說明慢性期中風患者出現病灶側M1對病灶對側M1的興奮性增強，且這種增強對中風患者運動功能康復具有促進作用。同時還發現該效應連接增強與M1-M1解剖連接完整性正相關，提示該效應連接增強程度取決于其解剖連接的完整性。這對于設計慢性期中風患者的康復治療方案極為重要。

中風后腦網絡損害與重組

圖論是研究腦網絡的基礎，規則網絡和隨機網絡是最為極端的兩種網絡結構，前者局部效率最高而全局效率最低，而后者全局效率最高而局部效率最低。相比這些極端網絡的弊端，人腦的小世界網絡屬性具有獨特優勢，增加了若干條長距離連接（可提高全局的信息傳遞效率），使得小世界網絡同時具備較高的局部和全局效率，達到了最佳的平衡。

于教授團隊通過觀察中風患者運動執行網絡的變化，發現其局部效率降低而全局效率無變化，即是說向隨機化模式演變，朝著偏離正常的方向發展獲得了康復，是一種次優的運動功能重組的模式（Brain，2010）。觀察每個腦區在康復過程中貢獻的大小，發現伴隨著康復的過程，病灶側初級運動皮層（M1）、病灶對側齒狀核在整個運動網絡中的重要性增強，病灶側小腦半球的重要性減弱。

由運動執行網絡再向全腦延伸來看，其他網絡是否也會發生變化？發現初級網絡比如感覺運動網絡、視覺聽覺網絡連接增強；高級網絡增強和減弱并存，認知相關網絡當中有些是增強的，比如背側注意網絡是增強的，也有一些網絡是減弱的。即使是較小的皮層下中風病灶，實際上也存在多個網絡的連接變化（J Cereb Blood Flow Metab，2014）。

綜合運用多模態MRI技術研究中風康復問題

最后，于教授用2個實例詮釋了如何運用多模態MRI技術解決中風康復的關鍵問題。首先，關注皮層下中風患者初級運動皮層結構損害區是否仍具有功能康復的潛力。該信息對非侵入性腦刺激治療方案的制訂十分重要，因為如果該損害區不具有康復潛力，那么任何刺激這些區域的治療均不能起到康復效果。先在任務態下找到激活增強的腦區，運動功能完全康復的患者只略微增強，而部分康復的患者則增強較為明顯。中風患者激活增強的腦區靜息態下局部腦活動及功能連接指標均有增強，說明其有重塑潛力。在此基礎上，進一步發現了皮層厚度變薄的M1區也存在激活、靜息態的活動和功能連接的增強，皮層下中風后病灶側M1結構損害區仍具有功能康復的潛能。

另一個值得關注的是解剖連接損害與功能連接增強的關聯。通過對解剖連接損害與運動功能康復的關系的分析認為，皮質脊髓束損害是限制中風患者運動功能康復的根本原因及主要限制因素。半球間靜息態功能連接增強對中風后運動功能康復有促進作用。為何皮層下的一個病灶就能導致半球間功能連接增強，而且這種增強還能代償其損害？他主要分析了3個指標變化的內在關聯，一是通過分析靜息態下半球間的功能連接發現，中風患者這項指標是增強的；二是發現M1-M1解剖連接是受損的；三是皮質脊髓束也受到損害。M1-M1解剖連接的FA值與皮質脊髓束損害呈正相關，由此可知，半球間跨胼胝體的連接損害是繼發于皮質脊髓束損害。功能連接與這兩個指標是負相關，說明腦白質損害較嚴重的患者，半球間的功能連接增強更趨明顯，是對腦白質損害的一種補償。

于春水教授開展此項研究已近10年，他表示，MRI有助于明確中風患者的康復機制，多模態MRI結合可提供更多信息，半球間靜息態功能連接增強對中風后運動功能康復有促進作用，認知腦區參與中風后運動功能康復。希望未來中風康復治療能更好的整合影像學信息，神經內科、康復科與影像科醫師密切配合，通過個體化多模態MRI分析，為中風患者提供個體化、有效的康復治療方案，從而扭轉目前中風康復療效總體不理想的局面。