骨化三醇對維持性血液透析患者貧血及鈣磷代謝的影響

余文城 張銳英 楊利顏

1.廣東省肇慶市高要區中醫院血透科，廣東肇慶 526100；2. 廣東省肇慶市高要區中醫院內二科，廣東肇慶 526100；3. 廣東省肇慶市金渡鎮衛生院內科，廣東肇慶 526108

維持性血液透析（MHD）是治療腎功能衰竭等疾病的常用方法之一，可糾正患者血鈣磷異常情況[1]。但當患者腎功能受損狀態達到一定程度時，雖體內甲狀旁腺素（PHT）水平升高，但不能使腎小管對磷的排泄隨之增加，導致患者出現高磷血癥；同時此類患者骨骼和腸道對PHT的敏感性降低，當骨溶解減少和高血磷時患者腸道易形成磷酸鈣鹽，降低對鈣的吸收，引發血鈣下降，導致慢性腎臟病-礦物質和骨異常的發生，此時單純MHD治療很難使患者各項指標恢復正常。此外，MHD患者機體普遍存在微炎癥狀態，對患者治療的開展及生存率造成一定負面影響。對于此類患者，給予活性維生素D藥物治療效果顯著。骨化三醇屬于活性維生素D制劑，其作用與維生素D3相同，且具有口服吸收快等優勢[2-3]。本研究探討骨化三醇膠丸對維持性血液透析患者貧血及鈣磷代謝異常的影響，以期為改善基層醫院MHD患者生存質量提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所納入的56例臨床受試者均為2016年5月～2017年4月期間于我院進行治療的MHD患者。納入標準：符合《內科學（第八版）》[4]中有關慢性腎功能衰竭的相應診斷標準；臨床資料完整者；血液透析時間≥6個月者，且每周透析時間≥12h者；105g/L≤血紅蛋白（Hb）≤115 g/L者；患者和家屬對本研究知情同意者。排除標準：存在腎性高血壓、酸中毒等嚴重并發癥者；合并惡性腫瘤者；納入研究前3個月接受維生素D等補鈣、降磷藥物治療及輸血史者；對本研究所用藥物過敏者。退出標準：于本研究期間（1）因病情需要進行輸血者；（2）發生高鈣血癥等嚴重不良反應者；（3）中途退出和（或）未按規定服藥者。

采用回顧性分析方法，根據是否服用骨化三醇膠丸分為觀察組和對照組。觀察組34例，其中男25例，女9例；平均年齡（68.41±3.36）歲；平均透析齡（3.75±0.74）年；原發疾病：慢性腎炎16例，糖尿病腎病14例，多囊腎4例。對照組22例，其中男16例，女6例；平均年齡（67.98±3.42）歲；平均透析齡（3.87±0.69）年；原發疾病：慢性腎炎10例，糖尿病腎病9例，多囊3例。經分析，兩組受試者一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會批準通過后開展。

1.2 治療方法

對兩組受試者均接受原發性疾病對癥治療及，同時指導患者進行低鹽飲食，限制入水量等。兩組患均使用碳酸鹽透析液，采用德國費申尤斯F8聚砜膜透析器及4008S透析機，參數設定：血流量：250～280mL/min；透析液流量：500mL/min；溫度：36.5℃；治療頻率：3次/周，4h/次。

同時，適當給予兩組患者碳酸鈣等口服鈣制劑，觀察組在此基礎上給予骨化三醇膠丸（Catalent Germany Eberbach GmbH，H20140598，規格：0.25μg/粒）0.25μg，po.，q.n.。對照組在對癥治療的基礎上給予安慰劑。兩組療程均為12周。

1.3 觀察指標

分別于治療前及治療12周后，兩組患者透析當日清晨抽取空腹靜脈血5 mL，采用血液分析儀（由瑞典Hemocue AB公司生產）測定患者Hb，紅細胞壓積（Hct）水平；采用化學發光法檢測兩組患者血清全段甲狀腺旁腺激素（iPTH）水平，同時測定患者血鈣、血磷水平；采用免疫比濁法測定患者高敏C反應蛋白（hs-CRP）水平，放免法測定白介素-6（IL-6）水平，以及免疫化學發光法檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者Hb、Hct水平比較

治療期間，兩組均無退出病例。治療前，兩組患者Hb及Hct水平比較，差異均無有統計學意義（t1Hb=0.06，t1Hct=0.13，P＞0.05）；與治療前相比，治療12周后觀察組患者Hb、Hct水平均升高（t2Hb=3.35，t2Hct=5.16），且明顯高于對照組（t3Hb=2.18，t3Hct=5.59），差異均顯著（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者Hb、HCT水平比較（±s）

表1 兩組患者Hb、HCT水平比較（±s）

組別 n Hb（g/L）Hct（%）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 34 106.97±11.03 115.82±10.75 32.96±6.48 39.76±4.13對照組 22 106.78±11.24 109.24±11.47 32.73±5.97 33.17±4.58

表2 兩組患者血鈣、血磷、鈣磷乘積水平比較（±s）

表2 兩組患者血鈣、血磷、鈣磷乘積水平比較（±s）

組別 n 血鈣（mmol/L） 血磷（mmol/L） iPTH（pg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 34 2.32±0.28 2.43±0.13 1.82±0.45 1.96±0.23 365.74±87.48 297.36±80.42對照組 22 2.30±0.27 2.28±0.11 1.79±0.46 1.84±0.37 367.41±91.37 356.26±85.72

表3 兩組患者微炎癥指標水平比較（±s）

表3 兩組患者微炎癥指標水平比較（±s）

組別 n hs-CRP（ng/L） IL-6（ng/L） TNF-α（μmol/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 34 4.12±1.19 2.79±1.13 175.61±26.75 127.43±20.74 126.43±40.17 92.41±34.20對照組 22 4.15±1.24 4.17±1.05 174.48±24.01 178.50±26.12 125.74±38.43 127.41±39.42

2.2 兩組患者血鈣、血磷和iPTH水平比較

治療前，兩組患者血鈣、血磷、iPTH水平比較，差異均無統計學意義（t1血鈣=0.26，t1血磷=0.24，t1iPTH=0.07，P＞0.05）。與治療前相比，治療后觀察組iPTH水平明顯降低（t2iPTH=3.36），且低于對照組（t3iPTH=2.61），差異均顯著（P＜ 0.01）；治療后兩組患者血磷水平均升高，但與治療前及組間相比無統計學差異（觀察組：t2血磷=1.62，對照組：t’2血磷=0.40，P＞0.05）。與治療前相比，治療后觀察組血鈣水平升高（t2血鈣=2.08），且明顯高于對照組（t3血鈣=4.47），差異均顯著（P＜ 0.05）；對照組血鈣水平略微降低，但與治療前相比無統計學差異（t’2血鈣=0.32，P＞ 0.05）。見表 2。

2.3 兩組患者微炎癥指標水平比較

治療前，兩組患者hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異無統計學意義（t1hs-CRP=0.09，t1IL-6=0.16，t1TNF-α=0.06，P＞ 0.05）；與治療前相比，觀察組三項指標水平均明顯降低（t2hs-CRP=3.76，t2IL-6=8.30，t2TNF-α=4.73），且均明顯低于對照組（t3hs-CRP=3.60，t3IL-6=8.12，t3TNF-α=4.59），差異均顯著（P＜ 0.01）。見表3。

3 討論

MHD是腎臟替代治療的主要方式，隨著我國醫療水平的不斷提高和醫療保險政策的不斷完善，MDH患者逐漸成為終末期腎臟疾病患者的首選治療手段[5-6]。流行病學研究指出，接受MHD治療的患者貧血和骨礦物質代謝紊亂等并發癥發生率仍處于較高水平，對患者的治療帶來不利影響[7-8]。

慢性腎病MHD患者腎功能受損，且腎小球濾過率顯著降低，故導致機體對磷酸鹽排泄功能發生障礙，使得體內人25羥基維生素D3（25-OH-D3）轉化為 1，25- 二羥基維生素 D3（1，25-（OH）2D3）受阻，對鈣的吸收能力下降；同時，1，25-（OH）2D3生成的減少可刺激患者甲狀旁腺，使得甲狀旁腺激素分泌增加，致使患者骨組織發生脫鈣，并形成惡性循環[9-10]。

骨化三醇是由1α，25-（OH）2D3衍生的有效型作用物，可經肝臟及腎臟中羥化酶代謝，作用于小腸、骨骼、甲狀旁腺以及腎臟等部位，口服給藥可使患者體內1，25-（OH）2D3含量增加，故可改善患者鈣磷代謝異常的癥狀[11]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者血磷水平均升高，但與治療前及組間相比無統計學差異（P＞0.05）。與治療前相比，治療后觀察組血鈣水平升高，且明顯高于對照組，差異均顯著（P＜0.05）。治療后觀察組iPTH水平降低，且明顯低于對照組（P＜0.05）。上述結果提示，骨化三醇能明顯降低體內iPTH水平，促進患者對鈣的吸收，且對MHD患者血磷水平影響較小；這可能是由于骨化三醇通過刺激患者小腸對鈣的吸收，抑制患者甲狀旁腺激素的合成及分泌，且能夠與甲狀旁腺激素發揮協同作用促進患者骨對鈣的回吸收，故能夠維持或提高MHD患者血鈣水平[12]。同時觀察組未存在因高血鈣癥退出研究者，故本研究認為低劑量的骨化三醇對MHD患者鈣磷代謝影響較小，安全性較高。

接受MHD治療的患者體內多存在各種細胞因子及炎癥遞質的升高現象，進而形成微炎癥狀態，患者常表現出急性時相反應蛋白的變化及細胞因子的活化。hs-CRP、IL-6、TNF-α均為臨床炎癥的敏感標志物，本研究結果顯示，與治療前相比，觀察組hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均明顯降低，且均明顯低于對照組，差異均顯著（P＜0.01）。提示，骨化三醇能夠有效改善患者體內的微炎癥狀態，這可能與口服骨化三醇使患者體內1，25-（OH）2D3含量增加，通過維生素D受體發揮減少腫瘤壞死及白介素等因子的產生和抑制炎性巨噬細胞反應的生物學作用，從而改善患者血循環中的IL-6等炎性因子水平。

貧血亦是MHD患者常發生的并發癥及導致患者死亡的危險因素之一，有研究指出，維生素D缺乏是誘發MHD患者發生貧血的原因之一[13-14]。本研究結果顯示，與治療前相比，治療12周后觀察組患者Hb、Hct均升高，且明顯高于對照組，差異顯著（P＜0.05）。提示，骨化三醇能提高患者血紅蛋白水平，改善患者貧血狀態；這可能與骨化三醇能夠提高患者體內促紅細胞生成素的表達，發揮抗炎癥作用，且調節細胞膜對鈣的通透性，從而刺激紅細胞的前提細胞增殖等有關[15]。

綜上所述，骨化三醇可能改善MHD患者貧血狀態，小劑量使用可維持患者鈣磷代謝穩定、有效控制輕度繼發性甲旁亢及患者微炎癥狀態，且誘發高鈣血癥的風險較低，可能有助于改善患者的生命質量。但本研究尚存在一定的不足，由于所納入病例數僅有56例，且血清總鈣量均在正常范圍內，還需擴大樣本量，進一步深入研究，并以期證明早期應用骨化三醇治療MHD繼發性甲旁亢可能更安全有效。