中藥制劑外用治療斑禿療效的Meta分析及選方用藥規(guī)律探討

雷鳴 姚斌 于曉倩 王方 李偉寧

中圖分類號 R275 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）06-0828-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.06.25

摘 要 目的：系統(tǒng)評價中藥制劑外用治療斑禿的療效和安全性，并探討其選方用藥規(guī)律。方法：計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學文獻數據庫及中國期刊全文數據庫等，納入中藥制劑外用（試驗組）對比常規(guī)用藥方案（對照組）治療斑禿的隨機對照試驗（RCT），篩選文獻、提取資料并采用改良的Jadad法量表評價納入研究的質量。采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件對數據進行Meta分析，并對納入方劑的藥材進行頻次統(tǒng)計和藥味分析。結果：共納入21項RCT，合計2 510例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者的總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=4.14，95%CI（3.04，5.65），P<0.001]；兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.66，95%CI（0.40，6.79），P=0.48]。納入的21項RCT刪除重復的方劑后共納入方劑20首，共包含53味藥材，各種藥材的使用頻次總和為138次。其中，使用頻率較高的藥味主要為紅花、側柏葉、丹參等，藥材種類主要為補虛藥、解表藥、活血化瘀藥等。結論：中藥制劑外用治療斑禿的療效與安全性均較好，用藥多以補虛、活血化瘀為主。

關鍵詞 中藥制劑外用；斑禿；Meta分析；用藥規(guī)律

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the therapeutic efficacy and safety of TCM external treatment for alopecia areata， and to investigate the regularity of prescription selection and medicine use. METHODS： Retrieved from PubMed， EMBase， Cochrane Library， CBM and CNKI， RCTs about TCM external treatment （trial group） vs. routine regimen （control group） in the treatment of alopecia areata were included. The qualities of included studies were evaluated with modified Jadad scale after literature screening and data extraction. Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software. Frequency statistics and ingredient analysis were conduced among included prescriptions. RESULTS： A total of 21 RCTs were included， involving 2 510 patients. Meta-analysis showed that total response rate of trial group was significantly higher than that of control group， with statistical significance [OR=4.14，95%CI（3.04，5.65），P<0.001]. There was no statistical difference in the incidence of ADR between 2 groups [OR=1.66， 95%CI（3.04，5.65），P=0.48]. A total of 20 prescriptions among included 21 RCTs were included after the repeated prescriptions were deleted. Above prescriptions were analyzed statistically； there were 53 ingredients in 20 prescriptions， and the sum of use frequency for those ingredients was 138. The ingredients with high use frequency were Carthamus tinctorius， Platycladus orientalis， Salvia miltiorrhiza； main types of medicines were restoring vital energy， relieving exterior disorder， invigorating blood circulation and eliminating stasis， etc. CONCLUSIONS： TCM external treatment shows good therapeutic efficacy and safety. Medicines are mainly used for restoring vital energy， invigorating blood circulation and eliminating stasis.

KEYWORDS TCM external treatment； Alopecia areata； Meta-analysis； Regularity of medicine use

斑禿是一種突然發(fā)生的局限性、自身免疫性的非瘢痕性脫發(fā)[1]。據統(tǒng)計，斑禿在全世界的發(fā)病率為0.1%～0.2%[2]。目前， 研究者多認為該病發(fā)病與自身免疫、遺傳及環(huán)境有著密不可分的關系[1]，更有醫(yī)家提出該病是一種“心身疾病”，社會、工作、生活模式的改變易加大患者心理壓力而致精神情緒不佳，從而提高了斑禿的發(fā)病率；同時，該病因其突發(fā)性的局限性片狀脫發(fā)，影響美觀，多給患者造成巨大的精神心理壓力，從而影響其工作與生活[3]。目前， 斑禿的現代醫(yī)學治療以糖皮質激素和免疫抑制劑為主，而外用藥也局限于糖皮質激素和鉀離子通道開放劑[1]，上述治療方案雖療效肯定但易復發(fā)。既往研究表明，中藥復方的辨證運用對斑禿的治療具有一定的優(yōu)勢。本研究通過系統(tǒng)評價的方法比較了中藥制劑外用治療斑禿的療效與安全性，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外已公開發(fā)表的中藥制劑外用治療斑禿的隨機對照試驗（RCT）。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 納入研究的患者性別、年齡不限，入選者均符合《皮膚性病學》[4]或者《中醫(yī)皮膚科病證診斷療效標準》[5]中斑禿的診斷標準。

1.1.3 治療方法 試驗組患者給予中藥制劑（成藥及自制制劑）外用治療，對照組患者給予化學藥外用制劑或安慰劑。

1.1.4 觀察指標 ①根據《中藥新藥臨床研究指導原則》制定的療效標準[6]進行評定。臨床痊愈：皮損評分減少率≥95%；顯效：皮損評分減少率為70%～<95%；有效：皮損評分減少率為30%～<70%；無效：皮損評分減少率<30%。皮損評分減少率=（治療前皮損評分-治療后皮損評分）/治療前皮損評分×100%。總有效率=（臨床痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。②觀察兩組患者的不良反應發(fā)生情況。

1.1.5 排除標準 ①采用其他療效評價指標；②原始資料為未公開發(fā)表的文獻或會議文章；③原始文獻只有單純試驗組，未設對照組；④原始文獻試驗設計不嚴謹；⑤患者中有嚴重肝腎功能損傷、心功能不全、妊娠期和哺乳期婦女以及精神疾病者等。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學文獻數據庫及中國期刊全文數據庫等，中文檢索詞為“中藥外用” “斑禿” “臨床觀察” “隨機”等，英文檢索詞為“Herb medicine in external treatment”“Alopecia areata” “Clinical observation” “Random”等，檢索時限為均2002年1月1日-2016年12月31日。

1.3 資料提取與文獻質量評價

1.3.1 資料提取 由2名評價員根據預定的納入與排除標準篩選文獻并通過會議討論解決分歧。資料提取內容包括隨機分配的病例數、人口學特征、干預措施、觀察指標、不良反應發(fā)生及文獻中選用中藥方的登記和分析等。

1.3.2 文獻質量評價 納入研究的方法學質量使用改良的Jadad評分量表[7]進行評價，1～3分視為低質量，4～7分視為高質量，具體評分標準見表1。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件對數據進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（OR）為統(tǒng)計量，各效應量均以95%置信區(qū)間（CI）表示。納入研究間的異質性采用χ2檢驗，若P>0.10且I 2<50%，表明各研究間無統(tǒng)計學異質性，則采用固定效應模型進行分析；反之，則采用隨機效應模型進行分析，并分析異質性產生來源。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程

初檢獲得文獻68篇，去除重復后獲得文獻52篇，閱讀全文、排除不符合標準的文獻，最終共納入21項RCT[8-28]。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本信息和質量評價

21項研究合計2 510例患者，其中試驗組1 311例，對照組1 199例。納入研究基本信息見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 21項研究[8-28]報道了總有效率，其中試驗組患者1 311例，對照組1 199例。各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.20，I 2=20%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患者的總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=4.14，95%CI（3.04，5.65），P<0.001]。

2.3.2 不良反應發(fā)生率 18項研究[8-13，15-16，18-24，26-28]報道了不良反應發(fā)生率，其中試驗組患者1 063例，對照組患者959例。各研究有統(tǒng)計學異質性（P=0.000 2，I 2=75%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.66，95%CI（0.40，6.79），P=0.48]。

2.4 發(fā)表偏倚

以總有效率為指標，以效應量為橫坐標，以效應量的對數為縱坐標，繪制倒漏斗圖，見圖4。結果顯示，圖形大致對稱，表明發(fā)表偏倚的可能性較低。

2.5 用藥頻次統(tǒng)計

對納入研究的21項報道[8-28]閱讀全文，刪除重復的方劑后共納入方劑20首，對上述方劑進行用藥頻次統(tǒng)計，得出20首方劑共包含53味藥材，各種藥材的使用頻次總和為138次。將藥材按使用頻次從高到低進行排序，詳見表3。

2.6 藥材分類及藥味數量統(tǒng)計

對納入的20首方劑中的藥材按藥效進行分類，有補虛藥11味（當歸、補骨脂、何首烏、黃芪、黨參、甘草、芝麻、枸杞、絞股藍、旱蓮草、女貞子），解表藥10味（白芷、菊花、荊芥、桑葉、重樓、藁本、防風、蔓荊子、薄荷、冬青），活血化瘀藥7味（紅花、丹參、桃仁、姜黃、甘松、骨碎補、斑蝥），溫里藥6味（干姜、花椒、辣椒、珊瑚姜、附子、肉桂），清熱藥5味（側柏葉、一枝黃花、赤芍、生地、苦參），止血藥（海艾、黑種草子）、平肝熄風藥（天麻、白蒺藜）、收澀藥（石榴子、五倍子）、祛風濕藥（羌活、透骨草）各2味，化濕藥（藿香）、理氣藥（川芎）、利水滲濕藥（茯苓）、化痰藥（桑白皮）、開竅藥（冰片）、殺蟲藥（蛇床子）各1味。

3 討論

本研究結果表明，中藥制劑外用治療斑禿的總有效率顯著高于外用米諾地爾酊或聯用糖皮質激素藥膏、氮芥酒精或口服中草藥、中成藥、谷維素和胱氨酸等常規(guī)治療方案。兩組患者發(fā)生的不良反應經統(tǒng)計主要有刺激性皮炎、燒灼感、頭暈、惡心及頭皮瘙癢，程度均較輕微，經處理或不經處理均能改善并消退，患者可以耐受。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，表明兩組安全性相當。對納入研究的文獻中記載的中藥外用方劑進行統(tǒng)計，其中紅花、側柏葉、丹參、干姜、當歸使用頻次較高；按藥效分類進行統(tǒng)計，其中補虛藥、解表藥、活血化瘀藥、溫里藥使用頻次較高。

斑禿被中醫(yī)稱為“油風”，亦名“鬼剃頭”，《外科正宗·油風》云：“油風乃血虛不能隨氣榮養(yǎng)肌膚，故毛發(fā)根空，脫落成片，皮膚光亮，癢如蟲行，此皆風熱乘虛攻注而然”。這也總結了斑禿的發(fā)病由素有體虛、過食辛辣厚膩之品，加之情志抑郁化火、外感風邪、損耗陰血、血熱生風、風熱上竄巔頂，導致毛發(fā)失于陰血濡養(yǎng)而突然脫落；久之血虛成瘀，氣血阻滯瘀于脈絡，氣血不暢，清竅失養(yǎng)則病情反復[29]。現代醫(yī)學對斑禿的治療方案如下：（1）調節(jié)T淋巴細胞活化增殖、增強胸腺外T細胞分化、提高巨噬細胞吞噬功能等免疫調節(jié)作用[30]，故多選用免疫調節(jié)劑；（2）促進頭皮毛細血管的形成，增加局部的血流量，以達到改善毛囊周圍微循環(huán)，并直接刺激毛囊上皮細胞的增殖與分化，從而使毛囊由休止期轉化為生長期，故多選用周圍血管擴張藥。而中醫(yī)的治療原則是實證以清熱通瘀為主，虛證以補攝為要，故在選用藥物時以清熱、活血化瘀、補虛藥為主。

用藥頻次最高的幾味藥中，紅花、丹參等活血祛瘀藥在《全國中草藥匯編》記載，其可祛瘀生新、活血調經、清心除煩；側柏葉則在《本草通玄》中記載其可“烏鬢黑發(fā)”，《本草綱目》指出其主治“頭發(fā)不生”；干姜、花椒等大辛之品，可走可守，以通血脈開腠理而生毛發(fā)；當歸在《景岳全書·本草正》中記載其“專能補血，又能行血，誠血中之氣藥，血中之圣藥也”，可和血補血以養(yǎng)新血；何首烏為補陰血之良藥，《本草綱目》中記載其能苦補腎，溫補肝，澀能收斂精氣，固精益腎，烏髭發(fā)；黨參、黃芪行一身之氣。而外用制劑多選用酊劑，因酒精滲透作用強，其性善行，可透于發(fā)層加強療效。

綜合本研究結果，筆者認為斑禿的中醫(yī)病機多為素體陰血虧虛、生風化熱、久虛而瘀；其治則為初期祛風清熱、滋陰養(yǎng)血，后期則滋陰養(yǎng)血、益氣化瘀；在選擇用藥時以補虛藥益氣補血、清熱藥清解內熱、解表藥疏散風熱、活血化瘀藥通絡散瘀為用藥法則之要。

本研究所納入的21項RCT均有一定的樣本量，故有一定的參考性，但中藥制劑外用治療斑禿的文獻多為國內報道，缺少英文文獻。此外，本研究所納入的文獻都是已發(fā)表的文獻，少許文獻質量不高，且缺乏灰色文獻，導致結果存在一定的局限性。在今后的研究中應嚴格納入高質量RCT，使臨床證據更加充分，以期綜合評價中藥制劑外用治療斑禿的療效和安全性。

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（收稿日期：2017-12-04 修回日期：2018-02-06）

（編輯：孫 冰）