22例艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌感染患者的臨床特征

彭 帆,鐘 正,孔祥龍,文 隆,湯渝玲

(長沙市第一醫院, 湖南 長沙 410005)

馬爾尼菲籃狀菌是青霉菌中唯一呈溫度雙相型的致病菌，馬爾尼菲籃狀菌感染可發生于健康者，但更常見于免疫缺陷或免疫功能抑制者。隨著人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染者越來越多，馬爾尼菲籃狀菌感染的報道也逐年增加，在很多地區已經位居機會性感染的前三位[1]。馬爾尼菲籃狀菌感染主要累及單核巨噬細胞系統，可以播散至全身，病死率高，是一種嚴重的深部真菌病[2]。馬爾尼菲籃狀菌可以將巨噬細胞作為載體進行播散，聚集在單核巨噬細胞系統或者停留在末梢血管形成病灶[3]。馬爾尼菲籃狀菌主要通過呼吸道侵入人體，因此，疾病始發部位主要在肺部。有研究[4]顯示138例馬爾尼菲籃狀菌感染患者中，肺部病變發生率為65.9%[4]，疾病的臨床表現與肺結核相似，容易誤診。馬爾尼菲籃狀菌感染常見的受累部位是呼吸系統，臨床表現為咳嗽、咳痰，胸悶、氣促，肺部聽診可聞及濕啰音，影像學檢查可見肺部病變[5]。本研究擬回顧性分析2016年1—12月某院22例確診馬爾尼菲籃狀菌感染患者的臨床資料，研究其臨床特征和流行病學特點。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2016年1—12月長沙市第一醫院收治的22例艾滋病(AIDS)合并馬爾尼菲籃狀菌感染患者的臨床病歷資料。長沙市第一醫院北院區是湖南省長沙市公共衛生救治中心，是長沙市唯一一所收治AIDS患者的醫院。

1.2 診斷標準 AIDS診斷和臨床分期參照2012年衛生部頒布的《艾滋病和艾滋病病毒感染診斷標準》。患者血、胸腔積液、骨髓、皮膚等部位馬爾尼菲籃狀菌培養于該院檢驗科進行，馬爾尼菲籃狀菌培養陽性作為診斷馬爾尼菲籃狀菌感染的金標準。

1.3 研究方法 回顧性分析患者的一般人口統計學資料、臨床表現、輔助檢查結果、治療經過和流行病學資料等，探討馬爾尼菲籃狀菌感染的流行病學特點和臨床特征。

2 結果

2.1 一般資料 22例AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌感染患者中男性15例，女性7例，年齡18～57歲，平均年齡36歲。HIV傳播途徑主要為性接觸傳播。22例患者均為湖南本地人，來自長沙、岳陽、永州、邵陽、婁底等城市，且大多數來自湖南南部地區。16例患者長期居住于出生地，無在外長期居住史；6例患者由于工作原因在合肥、廣州、深圳、武漢、紹興等地有居住史。

2.2 臨床表現 22例AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌感染患者中有20例患者有不同程度的發熱，僅2例未出現發熱。22例患者均表現出呼吸系統癥狀，主要表現為咳嗽、咳痰，胸悶、氣促，肺部聽診可聞及不同程度的濕性啰音。12例患者出現皮疹，皮疹多見于頭面部和軀干，皮疹形態多表現為中央型壞死，形成臍凹狀、壞死性丘疹。7例患者可觸及脾大。15例患者伴有消瘦、口腔白斑、淋巴結大，有些患者在淺表部位觸及不到淋巴結大，可在影像學中見胸腔、腹腔大量的腫大淋巴結。見表1。

2.3 實驗室檢查 患者主要實驗室檢查包括血常規、CD4+計數、腺苷脫氨酶(ADA)和血氣分析。具體結果如下：(1)血常規：22例AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌感染患者中17例患者白細胞計數<4×109/L，其中2例患者白細胞計數<1.3×109/L；淋巴細胞計數僅1例患者正常，其余患者波動在0.15×109/L～0.3×109/L；19例患者血小板減少，基本波動在30×109/L～90×109/L；22例患者均有血紅蛋白下降，其中輕度貧血8例、中度貧血9例、重度貧血5例。(2)CD4+計數：22例患者血CD4+計數均<50 cells/μL，基本波動在4～34 cells/μL，平均14 cells/μL，僅有3例患者>20 cells/μL。(3)ADA：根據相關文獻[6]以23.50 mg/L為診斷界值，22例患者中僅1例為17.3 mg/L，小于診斷界值，其余均大于診斷界值。(4)血氣分析：22例患者中有15例患者均有不同程度的呼吸性堿中毒。

表1 22例AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌感染患者的臨床資料

ADA：血清腺苷脫氨酶

2.4 影像學表現 22例AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌感染患者均行胸部CT檢查，并且均發現異常改變；其中有16例出現肺野斑片狀或斑點狀浸潤影，6例出現結節影，未發現明顯的空洞影；多數患者合并有多重影像學改變，僅5例患者為單一影像學改變。具體影像學改變見圖1。24例患者中有10例伴胸腔積液，5例伴心包積液。

A：兩肺多發斑片狀影、結節影；B：兩肺散在斑點狀影；C：兩肺淡薄磨玻璃影

2.5 合并癥 22例AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌感染患者中有5例患者合并有肺結核感染，由于馬爾尼菲籃狀菌和結核分枝桿菌主要由呼吸道入侵，原發癥狀都主要在肺部，診斷肺結核的患者極易漏診馬爾尼菲籃狀菌感染。

2.6 治療與轉歸 22例AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌感染患者中有16例患者在積極抗真菌治療后病情得到控制，5例患者轉回當地繼續治療，僅1例患者在住院期間由于出現嚴重的多器官衰竭死亡。22例患者呼吸道癥狀、發熱明顯得到改善，而皮疹、淋巴結大伴隨時間則較長。12例患者接受兩性霉素B治療，劑量0.6 mg/kg，每日給藥1次；10例患者口服伊曲康唑治療，劑量200 mg，每日給藥2次。22例患者在抗真菌治療同時給予高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)，HAART一般聯合兩種核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)+ 一種非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)的一線藥物抗病毒方案，如拉米夫定+替諾福韋酯+依非韋倫。

3 討論

美國在1988年首次報道AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌病，我國深圳在1999年報道了首例AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌病，目前，AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌感染病例日益增多[7-9]。馬爾尼菲籃狀菌與巨噬細胞親和力較強，一般從呼吸道進入人體后，主要以巨噬細胞為載體傳播至單核巨噬細胞系統，并經血液循環侵犯心包、皮膚、肝和脾等器官，其中以肺部及肝最為嚴重。馬爾尼菲籃狀菌感染患者臨床表現主要有發熱、咳嗽、消瘦、口腔白斑、皮疹、淋巴結大和脾大等癥狀和體征[10]。

馬爾尼菲籃狀菌感染患者多有白細胞、淋巴細胞下降，伴有貧血及血小板減少，這可能除了與感染、疾病消耗因素有關，還與馬爾尼菲籃狀菌可侵犯骨髓有關。馬爾尼菲籃狀菌感染可能與細菌本身侵襲性強和宿主細胞的免疫力低有關[11]；有研究[12]提示CD4+計數<50 cells/μL時易發生馬爾尼菲籃狀菌播散感染。本研究結果顯示感染患者CD4+計數均<50 cells/μL，平均14 cells/μL，其中僅3例患者>20 cells/μL，患者均有明顯免疫力缺陷。有研究[13]表明CD4+細胞的嚴重缺乏可能是AIDS患者容易感染馬爾尼菲籃狀菌并發展成為播散型的重要原因。ADA包含兩種同工酶，其中ADA2主要存在于單核巨噬細胞系統，當單核巨噬細胞系統激活后，ADA2活性明顯增加，有研究指出ADA可作為診斷AIDS患者合并馬爾尼菲籃狀菌感染的輔助指標[6]。本研究中有21例患者均大于診斷界值，提示ADA可作為診斷AIDS患者合并馬爾尼菲籃狀菌感染的輔助指標。

本研究顯示，22例患者均有不同程度的呼吸性堿中毒，馬爾尼菲籃狀菌最常受累呼吸系統，表現為咳嗽、咳痰，胸悶、氣促，肺部聽診可聞及不同程度的濕性啰音。馬爾尼菲籃狀菌感染可以表現為局限型感染和播散型感染，局限型感染以原發灶感染為主，馬爾尼菲籃狀菌侵犯肺部，常表現于肺部的影像學改變及呼吸道癥狀；馬爾尼菲籃狀菌侵犯皮下組織，常表現為皮下結節；馬爾尼菲籃狀菌侵犯淋巴結常可導致局部淋巴結大。播散型感染主要為全身癥狀，包括高熱、體重減輕、肝脾大、貧血等，并可出現肺部、消化道、骨骼等多個系統損害[14]。

本研究顯示，AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌感染患者均出現胸部影像學改變，胸部影像學表現形式多樣，常見斑片狀或斑點狀浸潤影，其次為結節影、毛玻璃樣改變。馬爾尼菲籃狀菌感染合并有胸腔積液患者10例，合并心包積液患者5例，感染患者多伴肺門或縱隔淋巴結大，未發現空洞灶。本研究中有5例患者合并肺結核感染，合并感染者大部分有多重影像學改變。AIDS患者自身免疫力低下，影像學診斷時需要考慮聯合感染的可能性。

研究[15]顯示，馬爾尼菲籃狀菌感染早期盡早給予足量、有效的抗真菌治療，可獲得長期緩解或治愈。本研究表明，兩性霉素B和伊曲康唑對馬爾尼菲籃狀菌感染有很好的治療效果。目前，指南推薦首選兩性霉素B與伊曲康唑序貫的治療方案[16]。有研究[17]報道，AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌感染的患者盡早治療后，二級預防(預防復發)非常必要，目前國內外主要的治療手段是給予伊曲康唑200 mg治療，每日給藥2次，預防其復發，二級預防至CD4+T淋巴細胞>100 cells/μL時較少復發。

AIDS患者合并馬爾尼菲籃狀菌病只要早期發現，早期診斷，早期治療，足劑量，長期療程，完全可以控制[18]。但是，由于感染患者發病隱匿，早期未給予重視，極易誤診、漏診而延誤治療，致使病情加重而威脅生命。分析感染患者臨床特征、影像學表現、實驗室檢查結果顯得尤為重要。因此，臨床提倡檢驗科、放射科與臨床醫生的多學科合作，從而避免認識的局限性，提高檢出率[19]。

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