伴淋巴樣間質的微結節型胸腺瘤臨床病理分析

朱亞平 ，宋鵬濤 ，石麒麟 ，夏慧 ，張曉嵐 ，朱文娟 ，陸敏雅 ，姚佳凱

（1湖州市第一人民醫院，浙江 湖州313000；2湖州市中心醫院，浙江 湖州313000）

伴淋巴樣間質的微結節型胸腺瘤（Micronodular thymoma with lymphoid stroma，MNT） 是胸腺瘤的一種罕見亞型，占所有胸腺瘤的1%～5%，目前國內僅見6例報道，國外病例報道總數少于60例[1]。該腫瘤于1993年由Suster和 Moran第一次描述[2]，在2004版WHO胸腺腫瘤分類[3]中開始單獨列出。為更好認知其臨床病理學特征，現對2例前縱隔MNT的臨床病理資料進行回顧，并結合文獻對其臨床病理學特征進行分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集分別來自湖州市第一人民醫院、湖州市中心醫院的MNT各1例。例1，男性，64歲，體檢發現左前上縱隔區占位，最大徑約3.5cm，于2017年8月入院，無其他不適，胸部HRCT示左前上縱隔區占位，影像學診斷考慮胸腺上皮腫瘤待查（圖1）。完善相關檢查后行胸腔鏡下胸腺腫瘤切除術，術后病理診斷確診為伴淋巴樣間質的微結節型胸腺瘤，術后恢復好，無明顯不適，術后約2個月電話隨訪未復發。例2，女性，65歲，體檢胸部CT發現前縱隔占位，于2016年9月入院治療，無明顯不適。入院后行胸部增強CT示前縱隔囊性灶，最大徑約4.5cm，腫塊增強后未見強化。完善相關檢查后行胸腔鏡全胸腺切除術，術后MNT診斷明確，術后1年隨訪無復發。

1.2 方法 2例標本均由10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規HE染色。免疫組化采用EnVision法， 所用抗體 p53、CKpan、CK19、p63、EMA、CD20、CD79a、CD3、CD45RO、CD99、TDT、CD10、Ki-67 及試劑盒均購自福州邁新生物技術開發有限公司，用已知陽性切片作為陽性對照，以PBS代替一抗作為陰性對照。

2 結果

2.1 巨檢 例1為灰白灰黃色組織，切除物大小8.0cm×6.5cm×2.5cm，局部可見一包塊，最大徑3.5cm，瘤物切面實性，灰白灰褐色，質地中等，表面附包膜（圖2）；例2為灰黃灰紅色組織，切除物大小9.0cm×7.0cm×1.5cm，切面可見一囊腫，最大徑3.8cm，內含清亮液體，囊壁厚0.1～0.5cm。

2.2 鏡檢 2例鏡下形態相似，特點總結如下：（1）腫瘤境界清楚，表面有纖維性包膜；（2）多發散在或局部融合的上皮性結節，由豐富的淋巴組織間質分隔（圖3）；（3）瘤細胞呈短梭形或卵圓形，細胞形態溫和，細胞核卵圓形，未見明顯核異型性及核分裂像；（4）淋巴組織可見具有明顯生發中心的濾泡（圖4），周邊有增寬的套區和邊緣區環繞，但無上皮細胞，無胸腺小體及血管周圍間隙。

2.3 免疫組化 腫瘤性上皮細胞CKpan、CK19（圖5A）、p63陽性表達，間質中淋巴細胞CD20（圖 5B）、CD79a、CD3（圖 5C）及 CD45RO 部分陽性表達，未成熟的T細胞CD99、TDT （圖5D）、CD10在上皮細胞團周圍散在陽性表達，上皮結節內極少量陽性表達。

3 討論

MNT多發生于中老年人，年齡41～80歲（中位64.5歲），男性發病率較女性更高，男女比例為1.5：1.0[1]，發病部位大都位于前縱隔，也存在頸部發病者。本文2例均為老年人，男、女各1例，均發生于前縱隔，與文獻報道一致。臨床表現常與腫瘤大小、位置和局部擴展有關。MNT可能與免疫缺陷有關，包括重癥肌無力[4-7]，大部分病例無癥狀，一般在體檢和其他手術過程中偶然發現，偶爾可見胸痛或呼吸急促的癥狀[4，8-9]，本文2例無明顯癥狀，均為體檢發現，與相關報道類似。

大體觀察MNT一般境界清楚，表面可見包膜，腫瘤呈實性，多伴有囊性變，長徑為3～15cm；本文2例中1例為實性，另1例伴囊性變，腫瘤長徑均在3.5cm左右。組織學特點MNT鏡下呈多發性散在或局部融合的上皮性結節，上皮細胞形態較溫和，呈梭形或卵圓形，無明顯的核異型性和核分裂像，上皮內淋巴細胞稀少。間質為豐富的淋巴組織，淋巴組織可見具有明顯生發中心的濾泡，伴少量漿細胞，無上皮細胞，無胸腺小體及血管周圍間隙。MNT顯著的特征是大量的淋巴間質，包括B淋巴細胞、T淋巴細胞及漿細胞。本組2例間質中均有大量的B淋巴細胞、T淋巴細胞及散在的漿細胞，這些細胞的出現被認為是宿主對腫瘤性抗原及外源性抗原的免疫應答，提示預后較良好[10]。新版（2015）WHO 胸腺腫瘤分類[11]中，MNT 診斷的主要標準是梭形或卵圓形上皮結節，結節周圍被無上皮細胞的淋巴間質環繞，次要標準是淋巴間質中可見淋巴濾泡，單克隆B細胞及漿細胞（少見）。

一般腫瘤性上皮細胞表達上皮標記CK5/6、CK19，通常不表達CD20；間質中的淋巴細胞為CD20陽性的B細胞，成熟的CD3、CD5陽性的T細胞；上皮結節周圍可見未成熟的CD1α、CD99、TDT均陽性的胸腺T細胞[1]。本文2例腫瘤性上皮細胞CKpan、CK19、p63均陽性表達，間質中淋巴細胞CD20、CD79a、CD3及 CD45RO均部分陽性表達，未成熟的T細胞CD99、TDT、CD10在上皮細胞團周圍散在陽性表達，上皮結節內極少量陽性表達。

MNT需要與以下疾病進行鑒別：（1）A/AB型胸腺瘤：A/AB型胸腺瘤的腫瘤細胞的形態與MNT相似，但A型胸腺瘤的腫瘤細胞呈片狀分布而非結節狀，通常CD20陽性，間質是纖維成分而不是淋巴細胞。AB型胸腺瘤由淋巴細胞較少的A型胸腺瘤和富于淋巴細胞的B型胸腺瘤成分混合組成，與MNT不同，其淋巴間質中有上皮細胞分布；（2）淋巴結轉移癌：患者通常有腫瘤病史，腫瘤細胞異型性明顯，細胞增殖指數高，而MNT無明顯的核異型性和核分裂像，細胞增殖指數較低，以此鑒別；（3）淋巴上皮樣癌：腫瘤間質有大量的淋巴細胞和漿細胞浸潤，常伴有淋巴濾泡形成，但淋巴細胞為成熟的T細胞，免疫組化TDT是否陽性有助于鑒別，且腫瘤細胞核異型性明顯，排列成片狀、島狀或條索狀結構，淋巴上皮樣癌是EB病毒相關的腫瘤，上皮細胞表達EB病毒，而MNT中EB病毒呈陰性；（4）伴有淋巴樣間質的微結節型胸腺癌：該腫瘤也呈微結節狀分布，但是細胞異型性明顯，核分裂像易見，腫瘤呈浸潤性生長，間質缺乏不成熟的T細胞，目前僅有8例報道[12]，由于資料有限，其與MNT是否為同一種疾病的不同過程或是兩種獨立的疾病，仍有待更多資料的積累及研究證實。

目前，MNT報道仍較少，其生物學行為仍存在爭議，大多數研究資料顯示該腫瘤有良好的生物學行為。本文2例腫瘤界限清晰、有包膜，腫瘤細胞形態溫和，無明顯異型性及核分裂像，隨訪2個月～1年余，患者一般狀況良好，無復發表現，支持MNT是偏良性腫瘤的觀點。而新版（2015）WHO胸腺上皮性腫瘤分類[11]認為MNT為交界性或生物學行為未定的腫瘤。

圖1 CT顯示左前上縱隔可見腫物 （箭頭）邊界清

圖3 MNT多發性散在或局部融合的上皮性結節，由豐富的淋巴組織間質分隔（HE×40）。

圖5 MNT免疫組化。5A：腫瘤性上皮細胞強表達CK19（IHC×100）；5B：間質淋巴細胞CD20 陽性表達（IHC×100）；5C：間質淋巴細胞 CD3 陽性表達（IHC×100）；5D：上皮結節周圍可見未成熟的TDT陽性T細胞（IHC×200）。

圖2 MNT大體表現

圖4 淋巴組織見具有明顯生發中心的濾泡（HE×200）

本病的治療方法一般采用手術切除，預后良好，復發或轉移較罕見。Ishikawa等[13]

通過比較其它幾種胸腺瘤與MNT淋巴間質上皮細胞團中朗格漢斯細胞和樹突狀細胞的分布情況，認為MNT的良好預后可能與朗格漢斯細胞的免疫應答相關，由于研究病例較少，需要后期積累更多的資料來證實。

[1] 呂蓓蓓，姚志剛，王舟.伴有淋巴樣間質的微結節型胸腺瘤一例.中華病理學雜志，2017，46（3）:197

[2] Suster S，Moran CA.Micronodular thymoma with lymphoid B-cell hyperplasia:clinicopathologic and immunohistochemical study of eighteen cases of a distinctive morphologic variant of thymic epithelial neoplasm.American Journal of Surgical Pathology，1999，23（8）:955

[3] Müller-Hermelink H，Engel P，Harris N，et al.Tumours of the thymus，in Travis W，Brambilla E， Müller-Hermelink H，et al（eds）:Tumours of the Lung， Thymus，and Heart.Pathology and Genetics.Lyon，IARC Press，2004，145

[4] Tateyama H，Saito Y，Fujii Y，et al.The spectrum of micronodular thymic epithelial tumours with lymphoid B-cell hyperplasia.Histopathology，2010，38（6）:519

[5] Pan CC，Chen WY， Chiang H.Spindle cell and mixed spindle/lymphocytic thymomas:an integrated clinicopathologic and immunohistochemical study of 81 cases.American Journal of Surgical Pathology，2001，25（1）:111

[6] Str?bel P，Marino M，Feuchtenberger M，et al.Micronodular thymoma:an epithelial tumour with abnormal chemokine expression setting the stage for lymphoma development.Journal of Pathology，2010，207（1）:72

[7] Oba T，Ono M，Iesato A，et al.Lipid-rich carcinoma of the breast that is strongly positive for estrogen receptor:a case report and literature review.Oncotargets&Therapy，2016，9（Issue 1）:1641

[8] El MF，Braham E，Ayadi A，et al.Micronodular thymoma with lymphoid stroma:report of two cases and particular association with thymic lymphoid hyperplasia in one case.Pathology，2006，38（6）:586

[9] Na RK，Lee JI，Ha SY.Micronodular Thymoma with Lymphoid Stroma in a Multilocular Thymic Cyst:A Case Study.Korean Journal of Pathology，2013，47（4）:392

[10]Mneimneh WS，G?kmen-Polar Y，Kesler K A，et al.Micronodular thymic neoplasms:case series and literature review with emphasis on the spectrum of differentiation.Mod Pathol，2015，28（11）:1415

[11]William DT，Brambilla E，Burke AP，et al.WHO classification of tumours of the lung，plenra，thymus and heart.Lyon:IARC Press，2015

[12]陳駿，陳亭亭，吳鴻雁，等.伴淋巴樣間質的微結節型胸腺瘤2例并文獻復習.臨床與實驗病理學雜志，2014，30（7）:766

[13]Ishikawa Y，Tateyama H，Yoshida M，et al.Micronodular thymoma with lymphoid stroma:an immunohistochemical study of the distribution of Langerhans cells and mature dendritic cells in six patients.Histopathology，2015，66（2）:300