伴尿毒癥的初治多發(fā)性骨髓瘤的治療

吳海兵，郭曉，趙曉燕，石超

（嘉興市第一醫(yī)院，浙江 嘉興 314000）

多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞緩慢增殖的克隆性B細(xì)胞疾病，有20%～40%合并不同程度的腎功能損害[1]，其中初治時(shí)已處于尿毒癥期的多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)展快，預(yù)后極差。回顧性分析本院20例初治即伴尿毒癥的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床資料，探討其臨床特點(diǎn)、治療方法以提高對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月～2017年1月本院收治的初發(fā)伴尿毒癥的多發(fā)性骨髓瘤20例，均符合多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。其中男12例，女8例，年齡38～85歲，中位年齡68歲，IgG型10例，IgA型2例，輕鏈型8例，ISS分期均為Ⅲ期，尿毒癥期（SCr≥445μmol/L）需行血液透析支持治療。

1.2 治療方法 所有入選患者均給予硼替佐米聯(lián)合地塞米松、沙利度胺方案及配合透析治療。硼替佐米 1.3mg/m2，d1、d4、d8、d11于 3～5 秒內(nèi)快速靜脈注射；地塞米松針 20mg 靜脈滴注，d1-2，d4-5，d8-9，d11-12；沙利度胺100mg/d頓服，每周加量50mg，直至200mg/d，維持4周。觀察終點(diǎn)（腎功能完全反應(yīng)、死亡或放棄治療）時(shí)評(píng)價(jià)腎功能。透析采用血液濾過(guò)方式，選用低分子肝素抗凝，硼替佐米均在透析結(jié)束當(dāng)天使用。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[2]，總反應(yīng)包括完全緩解（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、無(wú)變化（NC）和疾病進(jìn)展（PD）。腎功能不全對(duì)治療的反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[3]，分為腎功能完全反應(yīng)、腎功能部分反應(yīng)和腎功能無(wú)反應(yīng)。其中腎功能完全反應(yīng)為sCr＜178μmol/L，部分反應(yīng)為 sCr178～445μmol/L，無(wú)反應(yīng)為 sCr≥445μmol/L。

2 結(jié)果

20例治療后腎功能完全反應(yīng)3例（15%），均在發(fā)現(xiàn)尿毒癥1周內(nèi)開始治療，1例在第1周期治療后腎功能已達(dá)完全反應(yīng)，2例在第2周期鞏固化療后，腎功能達(dá)到完全反應(yīng)，3例（15%）均脫離血液透析，骨髓瘤療效評(píng)估達(dá)CR。7例（35%）腎功能部分反應(yīng)，治療均在發(fā)現(xiàn)尿毒癥1周內(nèi)開始，骨髓瘤療效評(píng)估達(dá)VGPR 3例，PR 4例，然后血液透析改腹膜透析在家維持治療。10例（50%）腎功能無(wú)反應(yīng)者均在發(fā)現(xiàn)尿毒癥2～3周內(nèi)開始治療，其中3例治療3個(gè)周期，腎功能無(wú)反應(yīng)，放棄繼續(xù)化療，血液透析維持治療，骨髓瘤評(píng)估達(dá)PR；5例治療1個(gè)周期，腎功能無(wú)反應(yīng)，放棄繼續(xù)化療，維持血液透析，骨髓瘤評(píng)估2例NC，3例PD；2例治療1個(gè)周期，腎功能無(wú)反應(yīng)，放棄繼續(xù)化療及透析治療，骨髓瘤評(píng)估均為PD。20例經(jīng)硼替佐米聯(lián)合地塞米松和沙利度胺及配合透析的治療中，腎功能改善的總有效率50%，脫離透析維持治療者達(dá)15%，用藥時(shí)間8～32個(gè)月，中位時(shí)間18個(gè)月，其中2例腎功能部分反應(yīng)患者，分別于治療后20個(gè)月和30個(gè)月疾病進(jìn)展而死亡；治療3個(gè)周期腎功能無(wú)反應(yīng)的3例患者中，2例分別于用藥后10個(gè)月和16個(gè)月，疾病進(jìn)展而死亡；治療1個(gè)周期腎功能無(wú)反應(yīng)的患者，5例維持血液透析，在治療后分別于2～16個(gè)月死亡，未維持血液透析2例分別于治療后1個(gè)月和2個(gè)月死亡。隨訪6～40個(gè)月，中位時(shí)間26個(gè)月，腎功能的總反應(yīng)率50%，腎功能完全反應(yīng)15%，3年總體生存率45%，中位生存期28.6個(gè)月。詳見表1。

表1 不同腎功能狀態(tài)的預(yù)后與結(jié)局

3 討論

腎功能不全是多發(fā)性骨髓瘤常見的臨床表現(xiàn)，文獻(xiàn)[4]報(bào)道多發(fā)性骨髓瘤腎功能不全發(fā)生率為31%，有一定比率的患者就診時(shí)已處于尿毒癥期，增加了早期死亡率，影響治療用藥的劑量，嚴(yán)重影響生命質(zhì)量[5]。因此，盡早診斷和及時(shí)有效的治療對(duì)延長(zhǎng)此類患者的生命尤為重要。

多發(fā)性骨髓瘤的腎損害約半數(shù)最初表現(xiàn)為蛋白尿或腎功能衰竭，而后出現(xiàn)骨髓累及癥狀，極易誤診為腎小球腎炎、腎功能衰竭。引起骨髓瘤腎損傷的病理生理機(jī)制復(fù)雜，生成過(guò)多的單克隆免疫球蛋白及輕鏈在腎小管的沉積，發(fā)生腎小管壞死和腎間質(zhì)纖維化，加之其可通過(guò)炎性因子的作用促進(jìn)近曲腎小管上皮細(xì)胞凋亡，而使腎功能受損，繼而發(fā)生腎功能不全[6-7]，即所謂“骨髓瘤腎病”，其他因素包括脫水、高鈣血癥、高尿酸血癥、淀粉樣變性、感染、使用腎毒性藥物、漿細(xì)胞浸潤(rùn)及造影劑損傷等。

本文伴發(fā)尿毒癥的多發(fā)性骨髓瘤為IgA、IgG型及輕鏈型，與朱婉秋等[8]報(bào)道“IgD型和輕鏈型多發(fā)性骨髓瘤較其他免疫球蛋白分型更易發(fā)生腎功能不全”稍有出入。本組均已處尿毒癥期，需在血液透析等支持下化療。血液透析對(duì)化療有如下不利影響：（1）影響化療藥物血藥濃度，常用抗骨髓瘤藥物如馬法蘭、環(huán)磷酰胺等分子量多在千道爾頓以下，易被血液透析清除；（2）化療期間骨髓及免疫抑制，行血液透析出現(xiàn)感染、出血的發(fā)生率明顯增加。而透析期間，血-膜反應(yīng)可引起中性粒細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和功能改變，使中性粒細(xì)胞聚集、扣押在肺微循環(huán)中，并釋放氧基和溶酶體顆粒使細(xì)胞功能衰竭，導(dǎo)致慢性的中性粒細(xì)胞趨化和吞噬功能障礙[9-10]，可引起致命性感染。同時(shí)血-膜反應(yīng)引起補(bǔ)體激活，使血小板與纖維蛋白結(jié)合形成血栓，透析中切變應(yīng)力變化使血小板受損，紅細(xì)胞破壞，釋放出ADP使血小板聚集以及肝素應(yīng)用等誘導(dǎo)作用[11]，上述原因均可使血小板數(shù)量減少，加大出血風(fēng)險(xiǎn)。本組20例均在血液透析結(jié)束當(dāng)天化療，最大限度地保證療效，同時(shí)血液透析均采用提高血液透析膜的生物相容性[12]，以減輕血-膜反應(yīng)，降低對(duì)中性粒細(xì)胞和血小板的影響，同時(shí)采用血液濾過(guò)方式快速有效清除骨髓瘤腎的血清游離輕鏈[13]，選用更安全的抗凝劑低分子肝素。

傳統(tǒng)化療對(duì)于處在尿毒癥期的多發(fā)性骨髓瘤的治療反應(yīng)性低，死亡率高，對(duì)此類患者傳統(tǒng)化療并不能獲益。與傳統(tǒng)化療藥物不同，硼替佐米作為蛋白酶體抑制劑，給多發(fā)性骨髓瘤的治療開辟了新途徑，大大提高了緩解率，改善了生存期，通過(guò)對(duì)NF-κB途徑的影響，對(duì)腎小管細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用[14]，且主要通過(guò)肝臟代謝清除，尿毒癥的患者無(wú)需調(diào)整劑量[15]。硼替佐米在治療多發(fā)性骨髓瘤患者的腎臟反應(yīng)方面優(yōu)于傳統(tǒng)藥物[16]。Ludwig等[17]應(yīng)用硼替佐米治療輕鏈引起的急性腎功能衰竭患者，有72%得到了緩解，62%得到了腎臟緩解（腎臟CR 31%，PR 7%，MR 24%）。文獻(xiàn)[18]報(bào)道，硼替佐米對(duì)有腎損害和無(wú)腎損害的患者中毒性反應(yīng)均相似，可在任何程度腎功能損害的多發(fā)性骨髓瘤患者中使用。本組20例在使用硼替佐米治療期間無(wú)死亡。

綜上所述，初治伴尿毒癥的多發(fā)性骨髓瘤，病情重、進(jìn)展快，傳統(tǒng)的化療并不能有效提高療效。盡早使用以硼替佐米為主的化療，配合有效的血液透析，還可以使此類患者有機(jī)會(huì)獲得腎功能逆轉(zhuǎn)、改善急性重癥腎衰竭甚至脫離透析治療，可提高生存質(zhì)量。

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