煙酸治療維持性血液透析患者高磷血癥的療效和安全性分析

王健生 ，沈惠芬 ，易繼飛 ，顧銀穎 ，吳正青 ，戴紅惠 ，沈康飛

1.蘇州市吳江區中醫醫院（蘇州市吳江區第二人民醫院）腎內科，江蘇蘇州 215221；2.蘇州市吳江區中醫醫院（蘇州市吳江區第二人民醫院）檢驗科，江蘇蘇州 215221

慢性腎臟病礦物質與骨異常（CKD-MBD）是由于慢性腎臟病導致的礦物質和骨代謝異常綜合征[1]。研究顯示，CKD患者普遍存在高磷血癥，高磷血癥是異位鈣化的啟動因素，與心血管并發癥密切相關。一項包括2 950例患者參加的前瞻性研究提示血磷是慢性腎臟病（CKD）全因死亡率的獨立預測因子，也可預測心血管死亡率，顯示CKD患者應合理降磷治療，并且使血磷接近正常范圍[2]。

對于高磷血癥的治療，包括通過飲食控制來減少磷的攝入、加強透析以促進磷的排泄以及通過磷結合劑來減少腸道磷的吸收。但是，透析患者聯合限制飲食的情況下，仍需要磷酸鹽結合劑來降磷。目前常用的磷結合劑包括含鈣的磷結合劑、非吸收性聚合物（司維拉姆）、重金屬制劑（碳酸鑭、氫氧化鋁）[3]，碳酸鑭、司維拉姆由于價格昂貴，臨床使用未得到普及，應大劑量含鈣磷結合劑常常導致高鈣血癥的發生，從而限制了新型與傳統磷結合劑的使用。有文獻顯示，煙酸及其組分可以用于治療慢性腎臟病伴有的高磷血癥和脂肪代謝異常，從而有效預防心血管并發癥的發生[4]。于2014年12月—2016年12月期間，該研究的主要目的是觀察煙酸治療維持性血液透析患者高磷血癥的療效和分析其安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 入組標準

將在該院進行維持性血液透析的透齡大于3個月的202例患者進行篩查，選取符合入組標準的60例患者進行研究。入組標準：①年齡>18歲；②維持透析時間>3個月；③入組前兩周的磷結合劑劑量穩定；④血磷≥1.78 mmol/L。排除標準情況：妊娠、肝病史、活動性消化性潰瘍、應用卡馬西平的患者，以及既往接受煙酸治療、過去的30 d內未規律透析的患者，研究遵循的程序符合醫學倫理委員會所制定的倫理學標準，并獲得該委員會的批準，標本的采集均在獲得受試者知情同意后完成。

1.2 方法

將60例維持性血透患者進行隨機分組，分為煙酸治療組和對照組，總療程8周。煙酸（國藥準字H31021548）劑量 600 mg/d（200 mg tid），不能耐受的患者劑量減量至300 mg/d（100 mg tid）。共同應用的磷結合劑（碳酸鈣600～1 200 mg/d）和活性維生素D在研究期間不改變治療方案。入組前、治療4周后、治療8周后分別檢測血清磷（P）、鈣(CA)、全段甲狀旁腺激素(iPTH)、堿性磷酸酶(ALP)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、谷丙轉氨酶(ALP)、血小板計數(PLT)等指標。生化采用日立7600-020生化分析儀檢測，甲狀旁腺激素采用化學發光法，血小板計數采用血球儀法進行檢測。

1.3 統計方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，各組數據符合正態分布，兩組之間的比較用獨立樣本t檢驗，治療前后的差異用配對t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料及指標比較

入組時兩組患者在性別、年齡、透析齡以及實驗室 指標如 CA、P、PTH、ALP、TG、TC、HDL、LDL、ALT、PLT等基本數據對比差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組一般資料及指標比較（±s）

表1 兩組一般資料及指標比較（±s）

組別 年齡（歲） 透齡（個月） CA（mmol/L） P（mmol/L）煙酸治療組（n=27）對照組（n=30）t值P值59.52±12.63 61.8±13.91-0.646 0.521 51.04±45.84 52.03±45.58-0.082 0.935 2.33±0.11 2.31±0.10 0.518 0.606 2.07±0.18 2.07±0.23-0.105 0.917 PTH（pg/dL） ALP（mmol/L）331.85±83.96 324.80±84.43 0.316 0.753 104.19±42.75 108.40±49.46-0.342 0.733續表1組別 TG（mmol/L） TC（mmol/L） HDL（mmol/L） LDL（mmol/L） ALT（mmol/L） PLT（×109/L）煙酸治療組（n=27）對照組（n=30）t值P值1.22±0.55 108.40±49.46-1.429 0.159 4.98±1.00 5.03±1.19-0.192 0.849 1.44±0.23 1.55±0.29-1.608 0.113 2.84±0.70 2.76±0.69 0.448 0.656 26.78±5.83 26.70±5.81 0.05 0.96 191.33±40.86 197.33±47.72-0.507 0.614

2.2 治療組與對照組比較

治療組與對照組在治療4周和8周后血鈣皆有升高（P=0.035、0.021 和 0.011、0.009），兩組治療前后結果均差異有統計學意義。血磷均有所下降 （P=0.004、0.000 和 0.000、0.001），煙酸治療組血磷下降更明顯，差異有統計學意義（P<0.01）。對于血脂的影響，治療組可以降低甘油三酯、總膽固醇及低密度脂蛋白水平，治療前后對比，差異有統計學意義（P=0.034、0.000、0.000），而對照組治療前后對比，差異無統計學意義（P=0.323、0.183、0.093）。 兩組間甲狀旁腺激素和堿性磷酸酶、谷丙轉氨酶和血小板計數差異無統計學意義，見表 2、表 3。

表2 煙酸治療組治療前后對比（±s）

表2 煙酸治療組治療前后對比（±s）

時間 Ca（mmol/L） P（mmol/L） PTH（pg/dL） ALP（mmol/L） TG（mmol/L）治療前治療4周后t值P值治療前治療8周后t值P值2.33±0.11 2.39±0.12-2.225 0.035 2.33±0.11 2.39±0.12-2.450 0.021 2.01±0.16 1.93±0.15 2.393 0.024 2.01±0.16 1.86±0.17 5.091 0.000 331.85±83.96 324.96±77.11 1.268 0.216 331.85±83.96 326.00±72.56 0.875 0.389 104.19±42.75 97.78±46.50 0.853 0.402 104.19±42.75 106.41±39.02-0.221 0.826 1.22±0.55 1.14±0.45 2.209 0.036 1.22±0.55 1.11±0.43 2.237 0.034續表2時間 TC（mmol/L） HDL（mmol/L） LDL（mmol/L） ALT（U/L） PLT（×109/L）治療前治療4周后t值P值治療前治療8周后t值P值4.98±1.00 4.20±0.84 2.486 0.001 4.98±1.00 4.14±0.83 2.268 0.000 1.44±0.23 1.43±0.21-1.936 0.601 1.44±0.23 1.47±0.24-1.897 0.511 2.84±0.70 2.56±0.62 2.740 0.011 2.84±0.70 2.34±0.56 6.011 0.000 26.78±5.83 26.15±5.91 0.364 0.719 26.78±5.83 26.89±6.05-0.067 0.947 191.33±40.86 188.00±39.10-0.869 0.631 191.33±40.86 185.04±42.03 0.154 0.343

2.3 治療組與對照組組間比較

對照組在治療8周后，血鈣、甲狀旁腺激素、谷丙轉氨酶及血小板變化差異無統計學意義，而煙酸治療組血磷、總膽固醇甘油三酯及低密度脂蛋白在治療8周后均有顯著下降 （P=0.034、0.016、0.000、0.021），見表4，其中有3例患者因顏面潮紅、麻木不能耐受而退出研究，其他患者在減量使用后順利完成臨床研究。

表3 對照組治療前后對比（±s）

表3 對照組治療前后對比（±s）

時間 Ca（mmol/L） P（mmol/L） PTH（pg/dL） ALP（mmol/L） TG（mmol/L）治療前治療4周后t值P值治療前治療8周后t值P值2.31±0.10 2.37±0.09-2.703 0.011 2.31±0.10 2.36±0.07-2.786 0.009 2.07±0.23 2.00±0.26 4.162 0.000 2.07±0.23 2.00±0.28 3.506 0.001 324.80±84.43 315.00±67.44 1.569 0.128 324.80±84.43 308.77±63.07 1.516 0.140 108.40±49.46 112.27±52.72-0.334 0.741 108.40±49.46 114.93±50.51-0.466 0.645 1.41±0.45 1.38±0.44 1.464 0.154 1.41±0.45 1.40±0.45 1.006 0.323續表3時間 TC（mmol/L） HDL（mmol/L） LDL（mmol/L） ALT（U/L） PLT（×109/L）治療前治療4周后t值 P值治療前治療8周后t值 P值5.03±1.19 5.05±1.19 1.846 0.705 5.03±1.19 5.12±1.06-0.335 0.740 1.55±0.29 1.55±0.26 0.414 0.682 1.55±0.29 1.56±0.31-0.818 0.420 2.76±0.69 2.80±0.59-1.068 0.294 2.76±0.69 2.73±0.68 1.736 0.093 26.70±5.81 28.03±5.65-0.881 0.386 26.70±5.81 25.20±5.63 1.040 0.307 197.33±47.72 193.57±36.93 0.925 0.362 197.33±47.72 196.70±43.85 0.306 0.762

表4 煙酸治療組與對照組治療后對比（±s）

表4 煙酸治療組與對照組治療后對比（±s）

時間 Ca（mmol/L） P（mmol/L） PTH（pg/dL） ALP（mmol/L） TG（mmol/L）煙酸治療組治療4周后（n=27）對照組治療4周后（n=30）t值P值煙酸治療組治療8周后（n=27）對照組治療8周后（n=30）t值P值2.39±0.12 2.37±0.09 0.666 0.508 2.39±0.12 2.36±0.07 1.197 0.238 1.93±0.15 2.00±0.26-1.244 0.219 1.86±0.17 2.00±0.28-2.170 0.034 324.96±77.11 315.00±67.44 0.520 0.605 326.00±72.56 308.77±63.07 0.959 0.342 97.78±46.50 112.27±52.72-1.095 0.278 106.41±39.02 114.93±50.51-0.707 0.482 1.14±0.45 1.38±0.44-2.089 0.041 1.11±0.43 1.40±0.45-2.497 0.016續表4時間 TC（mmol/L） HDL（mmol/L） LDL（mmol/L） ALT（U/L） PLT（×109/L）煙酸治療組治療4周后（n=27）對照組治療4周后（n=30）t值P值煙酸治療組治療8周后（n=27）對照組治療8周后（n=30）t值P值4.20±0.84 5.05±1.19-3.070 0.003 4.14±0.83 5.12±1.06-3.874 0.000 1.43±0.21 1.55±0.26-1.806 0.076 1.47±0.24 1.56±0.31-1.257 0.214 2.56±0.62 2.80±0.59-1.458 0.150 2.34±0.56 2.73±0.68-2.384 0.021 26.15±5.91 28.03±5.65-1.231 0.224 26.89±6.05 25.20±5.63 1.091 0.280 188.00±39.10 193.57±36.93-0.553 0.583 185.04±42.03 196.70±43.85-1.022 0.311

3 討論

有文獻報導，高水平的血清磷酸鹽水平與CKD患者人群中死亡率的增加獨立相關。每增加1 mg/dL血磷水平，死亡率風險增加 44%（95%CI，1.33～1.56）[5]。而目前含鈣的磷結合劑有導致高鈣的風險，煙酸作為第一種降膽固醇藥物，對高脂血癥的治療有良好的療效。特別降低血清甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），有效地提高高密度脂蛋白膽固醇 （HDLC），高達35%[6]。應用煙酰胺治療血液透析患者高脂血癥時發現其血磷水平也同時下降[7]，從而開始了對煙酸及煙酰胺在降磷方面的相關研究。

煙酰胺并不是一個真正的磷酸鹽結合劑，但是通過抑制在小腸和腎小管的鈉磷協同轉運蛋白，減少腸道內磷的吸收和腎小管內磷的重吸收，從而使血磷下降。有研究發現平均劑量為1 000 mg/d的煙酰胺在治療高磷血癥時比鈣劑更有效[8]。而N.S.Zahed等[9]的研究顯示顯示煙酸（100 mg/d）可以有效降低血清磷水平。該研究顯示，患者接受150～600 mg/d劑量煙酸的治療，血磷分別為（2.01±0.16）mmol/L 降至（1.93±0.15）mmol/L（P=0.004）、（1.86±0.17）mmol/L（P=0.000）；（2.07±0.23）mmol/L 降至 （2.00±0.26）mmol/L（P=0.000），（2.00±0.28）mmol/L（P=0.001），提示該劑量的煙酸可以達到有效的降磷作用。

以往研究顯示，有一半以上的慢性腎臟病患者死于心血管疾病，而心血管并發癥的發生與血管鈣化密切相關，血管鈣化是心血管死亡率的強有力的預測因素[10]，Rivara MB等[11]研究也顯示，在進行維持透析的病人中，高血清未校正鈣濃度與透析患者的全因死亡率及心血管事件死亡率的發生呈正相關。同時，高血清磷與高死亡率相關，而與透析的方式無關。

Takahashi等人[12]發現應用煙酰胺12周可以顯著降低血清磷水平而沒有引起血清鈣水平顯著變化。該研究顯示，由于聯合碳酸鈣（600～1 200 mg）治療，患者血鈣皆有升高，顯示應用含鈣的磷結合劑不可避免的升高血鈣。而煙酸聯合小劑量鈣劑可取得更好的療效，并不會導致血鈣過分的升高。且都在控制范圍之內，與文獻報道相一致。而甲狀旁腺激素和堿性磷酸酶水平在該研究中未見明顯變化。

Mullers等人[13]的研究已經表明，煙酸能有效降低血清磷水平，并可降低甘油三酯及低密度脂蛋白水平，該研究顯示兩組血磷均有下降，而對于血脂的影響，煙酸治療組可以降低甘油三酯、總膽固醇及低密度脂蛋白水平，而對照組結果上述指標治療前后無統計學意義，提示煙酸能有效改善高脂血癥。有文獻也證實，煙酸通過調節血脂和磷的水平對減少心血管疾病以及心血管相關死亡率起著重要的作用[14]，提示煙酸不但可作為臨床上良好的降磷藥物，同時可以減少心血管事件發生，從而增加透析患者存活率。

高劑量的煙酸常出現痛風、頭痛、面部潮紅、瘙癢、血小板減少癥、高血糖癥、肝酶升高、高尿酸血癥等并發癥，文獻報道超過1 500 mg/d的煙酰胺的患者出現腹瀉、血小板計數減少，當煙酰胺減少或停止時，腹瀉和血小板減少消失，也有文獻報道，應用煙酸1 000 mg/d，連續應用8個月，并且血磷、血脂下降而無血小板計數減少等不良反應，提示煙酸應用于慢性腎臟病伴高磷血癥的患者安全有效[15]，該文與文獻報道相似，未見血小板減少及肝功能損害等并發癥的出現，其中有3例患者因顏面潮紅、麻木不能耐受而退出研究，其他患者在減量使用后順利完成臨床研究。

4 結論

煙酸聯合小劑量鈣劑治療高磷血癥，可以明顯降低血磷水平而對血鈣影響較小，同時還可以降低血脂，理論上可減少高脂血癥誘發的心血管并發癥。并未出現肝功能損害及血小板異常，所以，煙酸用于慢性腎臟病維持性血透患者降磷治療安全有效,并且價廉。

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