糖尿病腎病合并重度亞臨床甲減患者UPCR、血清Hcy水平變化及左甲狀腺素對其的影響

符沙沙，陳宗存，陳金逸，符茂雄，吳祖榮，黃亞蓮(海南省人民醫院，海口5703；海南醫學院第二附屬醫院)

糖尿病腎病是糖尿病主要并發癥之一，有較高的致死率。糖尿病患者發生甲狀腺功能異常的風險增加，是非糖尿病患者的2～3倍[1]。亞臨床甲狀腺功能減退(甲減)患者的心腦血管疾病發病率較高，與腎病發病也有關系[2,3]。有研究結果顯示，約21.6%的2型糖尿病患者合并甲減，其中亞臨床甲減約占8%[4]。尿白蛋白肌酐比值(UPCR)是早期糖尿病腎病的診斷標志之一，可反映腎病的嚴重程度。血清同型半胱氨酸(Hcy)是心腦血管疾病的獨立危險因子，與甲減關系密切。但目前針對糖尿病腎病合并亞臨床甲減患者UPCR、Hcy的水平變化研究較少。本研究探討糖尿病腎病合并亞臨床甲減患者UPCR、血清Hcy水平變化及甲狀腺激素替代治療的臨床獲益，對臨床診治有指導意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年1月～2016年12月在海南醫學院第二附屬醫院住院的糖尿病腎病患者200例，均符合2011年《中國糖尿病防治指南》中糖尿病腎病的診斷標準[5]，其中男102例，女98例，年齡(56.2±7.2)歲。排除標準：非糖尿病腎病、甲狀腺功能亢進癥、服用影響甲狀腺功能的相關藥物、有家族性高Hcy血癥病史、急性感染、嚴重高血壓、急性糖尿病代謝紊亂、代謝綜合征、腫瘤、2級以上心力衰竭、肝腎功能嚴重受損及其他內分泌系統、血液系統、代謝系統、風濕免疫系統疾病，近3個月內使用葉酸、利尿劑、維生素B12者。根據甲狀腺功能將患者分為四組，其中促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)均正常40例作為對照組；4 mIU/L≤TSH<10 mIU/L及FT3、FT4正常(2.8 pmol/L≤FT3≤7.1 pmol/L、11.5 pmol/L≤FT4≤22.7 pmol/L)60例作為輕度亞臨床甲減組；TSH≥10 mIU/L及FT3、FT4正常60例作為重度亞臨床甲減組；TSH≥4 mIU/L，FT3、FT4降低(FT3<2.8 pmol/L、FT4<11.5 pmol/L)40例作為臨床甲減組。四組性別、年齡具有可比性。其中輕度亞臨床甲減組、重度亞臨床甲減組采用隨機數字表法分別選取性別、年齡相匹配的患者30例，給予激素替代治療。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 激素替代治療方法 輕、重度亞臨床甲減患者均在飲食控制、適當運動及控制血糖等常規治療基礎上口服左甲狀腺素片(優甲樂，德國默克公司)治療，劑量從12.5 μg/d開始，依據年齡、體質量、心臟功能及甲狀腺功能逐漸增加劑量，每1～2周增加25 μg，至TSH恢復正常水平后維持治療。

1.3 UPCR、血清Hcy水平檢測 分別于治療前及治療6個月復查UPCR、血清Hcy。留取隨機中段尿5 mL，用免疫比濁法檢測尿白蛋白，用苦味酸法測尿肌酐濃度，計算UPCR。清晨用干燥管取空腹靜脈血3 mL，用循環酶法測血清Hcy。

2 結果

2.1 各組UPCR、血清Hcy水平比較 與對照組比較，輕度亞臨床甲減組UPCR、血清Hcy水平差異無統計學意義(P均>0.05)，重度亞臨床甲減組、臨床甲減組UPCR、血清Hcy水平高(P均<0.05)。見表1。

表1 各組UPCR、血清Hcy水平比較

注：與對照組比較，aP<0.05。

2.2 輕、重度亞臨床甲減患者治療前后UPCR、血清Hcy水平比較 輕度亞臨床甲減患者治療前后UPCR分別為(196.3±23.5)、(187.1±21.7)mg/g，血清Hcy水平分別為(9.3±2.1)、(8.9±2.2)μmol/L，治療前后UPCR、血清Hcy水平比較差異無統計學意義(P均>0.05)；重度亞臨床甲減患者治療前后UPCR分別為(201.2±23.7)、(195.2±17.3)mg/g，血清Hcy水平分別為(10.8±1.9)、(8.8±2.5)μmol/L，治療后UPCR、血清Hcy水平均較治療前降低(P均<0.05)。

3 討論

UPCR是糖尿病腎病病情嚴重程度的標志之一。本研究結果表明，糖尿病腎病合并重度亞臨床甲減患者UPCR較單純糖尿病腎病患者高，說明重度亞臨床甲減可能加重糖尿病腎病患者的腎損害。甲狀腺激素不足可導致心輸出量減少、外周血管阻力增加[6]，引起腎血管收縮，腎血流減少，腎小球率過率降低[7]。甲狀腺激素缺乏還可導致腎小球結構變化，如腎小球毛細血管數量減少、稀疏；可導致腎小管功能異常及水電酸堿失衡[8]。此外，甲狀腺激素不足還與具有擴張腎血管作用的血管內皮生長因子減少有關[9]。本研究中糖尿病腎病合并重度亞臨床甲減患者給予左甲狀腺素替代治療后UPCR降低，提示激素替代治療可有效改善糖尿病腎病合并重度亞臨床甲減患者的腎功能。

Hcy水平升高是心腦血管疾病發病的危險因素[10]。甲減患者Hcy水平升高[11]。研究結果顯示，McDermott等[12]的研究表明，血清TSH與Hcy水平存在對數直線關系，輕微的TSH水平變化即可引起Hcy水平發生較大的變化，說明甲狀腺功能與Hcy關系密切。本研究結果提示，糖尿病腎病合并重度亞臨床甲減患者的Hcy水平高于單純糖尿病腎病患者，說明當糖尿病腎病患者合并重度亞臨床甲減后不僅加重腎病的腎損害，還增加了心腦血管疾病發病風險。原因可能為亞臨床甲減患者基礎代謝率偏低，胃酸分泌減少，胃腸吸收功能減弱，導致維生素B12、葉酸吸收障礙，進而導致機體甲基化反應受限，影響蛋氨酸合成，故其中間代謝產物Hcy在體內蓄積；亞臨床甲減患者體內氧化代謝減慢，四氫葉酸還原酶活性降低，阻礙甲基化反應及蛋氨酸合成，故也可導致Hcy水平升高。本研究中糖尿病腎病合并重度亞臨床甲減患者給予左甲狀腺素替代治療后能有效降低血清Hcy水平，提示當TSH≥10 mIU/L時可考慮啟動甲狀腺激素替代治療。

另外，本研究未發現糖尿病腎病合并輕度亞臨床甲減患者激素替代治療前后UPCR、Hcy水平發生明顯變化，考慮與輕度亞臨床甲減尚不足以引起機體明顯代謝紊亂有關。此類患者可暫不考慮給予甲狀腺激素替代治療，定期隨訪即可。

糖尿病腎病合并重度亞臨床甲減可能與腎損害、心腦血管疾病發病有關。因此，對糖尿病腎病患者應注意篩查甲狀腺功能，盡早發現并治療非常必要。但本研究樣本量較小、治療時間較短，激素替代治療的長期療效尚不明確，有待進一步研究證實。

參考文獻：

[1] 沈艷軍,畢會民.亞臨床甲狀腺功能減退對2型糖尿病慢性并發癥的影響[J].武漢大學學報(醫學版),2012,33(3):415-419.

[2] 姜宏衛,劉鵬,馬瑜瑾，等.亞臨床甲狀腺功能減退癥與糖尿病腎臟疾病的相關性[J].實用醫學雜志,2015,31(16): 2623-2625.

[3] 張冬梅,張莉,鄭瑩瑩,等.亞臨床甲狀腺功能減退與2型糖尿病慢性并發癥的關系[J].中國糖尿病雜志,2014,22 (1): 25-29.

[4] Centeno MM, Gomez RL, Fregenal M, et al. Prevalence of thyroid dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Medicina,2016,76(6):355-358.

[5] 陸菊明.中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中國糖尿病雜志,2014,22(8):2-42.

[6] 吳波,吳海聲,陳云華,等.亞臨床甲減對老年慢性心力衰竭患者心功能和腦鈉肽及同型半胱氨酸的影響[J].中國老年學雜志,2016,36(18):4630-4631.

[7] 賈方,王小娟,田晶,等.2型糖尿病患者中亞臨床甲狀腺功能減退癥與慢性腎臟病的相關性分析[J].山西醫科大學學報,2014,45(11):1028-1031.

[8] Rodriguez-Gomez I, Banegas I, Wangensteen R, et al. Influence of thyroid state on cardiac and renal capillary density and glomerular morphology in rats[J]. J Endocrinol,2013,216(1):43-51.

[9] Roodhart JM, Langenberg MH, Witteveen E, et al. The molecular basis of class side effects due to treatment with inhibitors of the VEGF/VEGFR pathway[J]. Curr Clin Pharmacol, 2008,3(2):132-143.

[10] Ren MY, Zhang CS, Zhang XJ, et al. Acute myocardial infarction in a young man with hyperhomocysteinemia and pulmonary tuberculosis[J]. Intern Med, 2016,55(2):153-159.

[11] 李貞銘,盧文添,朱金礦.255例2型糖尿病患者血漿同型半胱氨酸檢測結果相關分析[J].齊齊哈爾醫學院學報,2013,34(15): 2240-2241.

[12] McDermott MT, Ridgway EC. Subclinical hypothyroidism is mild thyroid failure and should be treated[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2001,86(10):4585-4590.