血漿ox-LDL與急性缺血性腦卒中合并頸動脈斑塊患者預后的關系

王春陽，李艷玲，戴麗葉，楊光，王翠蘭，楊斌，石秋艷(華北理工大學附屬醫院，河北唐山063000；首都醫科大學附屬北京天壇醫院)

動脈粥樣硬化是缺血性腦血管病及冠狀動脈疾病的重要病因。氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)是與動脈粥樣硬化發病相關的生物標志物[1]，其通過促進動脈壁中的炎癥反應及脂質沉積等，在動脈粥樣硬化的發生發展中起重要作用，是許多急性或慢性炎癥性疾病的獨立危險因素[2]。研究表明，ox-LDL是冠狀動脈疾病患病風險增加的影響因素[3]。冠狀動脈與腦血管動脈粥樣硬化的病理生理機制相似。動脈粥樣硬化及斑塊形成在缺血性腦卒中的預后中起重要作用[4]，而ox-LDL是否與缺血性卒中患者的預后相關尚未得到證實。本研究是一項前瞻性多中心隊列研究，旨在探討血漿ox-LDL對急性缺血性腦卒中合并頸動脈斑塊患者預后的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究對象選自急性缺血性卒中患者氧化應激研究(SOS-Stroke)[5]，其包括2014年1～10月全國43個指定醫院連續入選的4 164例腦卒中患者。腦卒中的初步診斷根據患者臨床表現并結合頭顱CT或MRI影像資料，頸動脈超聲檢查明確是否合并頸動脈斑塊。入選標準：年齡>18歲；經CT或MRI檢查證實為急性缺血性卒中；初次卒中至診斷時間<1周；患者或授權親屬簽署知情同意書。排除標準：經CT或MRI檢查證實有出血性或非缺血性腦血管疾病；短暫性腦缺血發作；醫源性中風。最終納入研究2 188例，男1 449例、女739例，年齡(65.15±11.12)歲，體質量指數24.22 kg/m2，有吸煙史291例、有飲酒史183例，收縮壓(149.25±22.16)mmHg、舒張壓(85.76±12.73)mmHg，空腹血糖(6.54±2.82)mmol/L，入院美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分2～7分、平均4分，TC(4.66±1.48)mmol/L、TG(1.74±1.28)mmol/L、HDL-C(1.17±0.40)mmol/L、LDL-C(2.90±1.47)mmol/L，既往有糖尿病史520例、高血壓病史1 497例、血脂異常病史254例、心房顫動病史110例、腦卒中病史534例，依據急性中風治療組織10172試驗分型標準[6]分為大動脈粥樣硬化型(LAA)1 297例、心源性栓塞型(CE)112例、小動脈閉塞型(SAO)685例、其他病因型(SOE)及原因不明型(SUE)40例。

1.2 血漿ox-LDL檢測 入院后次日清晨抽取研究對象空腹肘前靜脈血，樣本收集后離心，2 000 g持續離心5 min，將上清血漿樣品在-80 ℃轉移到聚丙烯管，從43家指定醫院運往北京，在北京天壇醫院神經內科實驗室(免疫學實驗室)用ELISA試劑盒(RapidBio Laboratory)[7]檢測血漿ox-LDL水平，計算血漿ox-LDL四分位數水平。

1.3 預后評價 受試者納入SOS-Stroke研究12個月，由經過統一培訓的醫生采用標準化隨訪表，與患者進行面對面訪問或電話隨訪。用改良Rankin量表對預后進行評價，改良Rankin量表評分3～6分為預后不良。

2 結果

2.1 ox-LDL水平與預后不良關系的多因素分析 2 188例患者的血漿ox-LDL水平為(566.1±206.9)μg/L。血漿ox-LDL水平四分位數1(Q1)<475.8 μg/L，四分位數2(Q2)476.4～624.2 μg/L，四分位數3(Q3)625.0～697.1 μg/L，四分位數4(Q4)≥698.1 μg/L。具有高ox-LDL水平(Q4)患者腦卒中后的不良結局較低四分位數風險高。調整潛在的混雜因素(年齡、性別、體質量指數、吸煙史、飲酒史、收縮壓、舒張壓和降脂藥物)，Q2、Q3和Q4亞組的比值比分別為1.58(95%CI1.14～2.20)、1.58(95%CI1.14～2.19)和1.89(95%CI1.36～2.61)。Ox-LDL水平每升高10個單位，預后不良風險增加15.69%。見表1。

表1 血漿ox-LDL四分位數水平與預后不良關系的多因素分析

注:模型1未經調整;模型2調整年齡和性別;模型3調整年齡、性別、體質量指數、吸煙史、飲酒史、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、糖尿病史、高血壓病史、高脂血癥史、房顫史、中風史、NIHSS評分;模型4調整模型3中的變量及TC、TG、LDL-C、HDL-C和降脂藥物。

2.2 血漿ox-LDL四分位數水平對不同類型腦卒中預后的影響 血漿ox-LDL水平對LAA型、SAO型腦卒中不良結局有影響(P均<0.05)，對其他類型腦卒中無明顯影響(P均>0.05)。見表2。

表2 血漿ox-LDL四分位數水平對不同類型腦卒中預后的影響

3 討論

Ox-LDL水平與腦卒中預后相關的機制尚不清楚。Ox-LDL是動脈粥樣硬化斑塊中特有的成分，腦動脈粥樣硬化及血栓形成是缺血性腦卒中的主要發生機制。腦缺血早期由于腦組織缺血缺氧，免疫系統產生大量抗原，炎性細胞浸潤，大量氧自由基氧化修飾LDL-C成為ox-LDL。Guldiken等[8]發現，急性缺血性腦卒中患者血漿ox-LDL水平升高。Tsai等[9]證實，缺血性腦卒中發生后氧化應激反應進行性加重，并進一步導致神經損傷。ox-LDL是急性缺血性腦卒中后3個月預后不良的預測指標[10]。大量的ox-LDL對動脈壁的內皮細胞、平滑肌細胞具有高度細胞毒作用，能夠破壞血管內皮細胞，同時促進血小板聚集及增加單核細胞與血管內皮細胞的黏附，進一步加重血管壁的損傷，參與腦卒中的發病并影響預后[11]。以上研究均證實ox-LDL是急性缺血性腦卒中患者預后不良的影響因素。

本研究用SOS-Stroke中的數據，分析合并頸動脈斑塊的急性缺血性腦卒中患者入院時血漿ox-LDL水平與1年后患者預后不良的關系。結果顯示，具有高ox-LDL水平患者腦卒中后的不良結局較低四分位數風險高，Ox-LDL水平每升高10個單位，預后不良風險增加15.69%。進一步分析發現，ox-LDL水平對LAA型、SAO型腦卒中不良結局有影響，對其他類型腦卒中無明顯影響。這可能與不同亞型腦卒中的發病機制不同有關。LAA型腦卒中的主要發病機制為動脈粥樣硬化血栓形成。ox-LDL不僅是動脈粥樣硬化的標志物，其水平變化還反映了動脈粥樣硬化嚴重程度。SAO型腦卒中的發病機制可能為內皮細胞功能障礙和氧化應激反應促進小動脈脂質透明變性或纖維蛋白樣壞死，導致顱內遠端分支血管的動脈粥樣硬化。

綜上所述，血漿ox-LDL是合并頸動脈斑塊的急性缺血性腦卒中患者1年預后不良的影響因素，尤其對LAA型、SAO型腦卒中不良結局有影響。本研究也存在不足，僅記錄患者入院時血漿ox-LDL水平，缺少隨訪期間對血漿ox-LDL水平的記錄，無法評估血漿ox-LDL水平變化對腦卒中預后的影響。

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