西妥昔單抗聯合Xelox方案對結腸癌術后肝轉移的影響及機制

余峰彬，王光華

(攀枝花學院附屬醫院，四川攀枝花617000)

有研究顯示，15%～75%的結腸癌患者就診時已存在肝轉移，20%的患者術后可出現肝轉移[1]。研究證實，細胞因子IL-10、IL-12、IL-17可參與了結腸癌的復發和轉移[2,3]。Xelox方案是目前治療轉移性結腸癌的常用化療方案，但其不良反應較大[4]。為西妥昔單抗人鼠嵌合性IgGⅠ型單克隆抗體，其作用靶點為表皮生長因子受體(EGFR)，可抑制腫瘤進展[5,6]，但目前其在結腸癌術后肝轉移治療中的應用較少。本研究探討西妥昔單抗聯合Xelox方案對結腸癌術后肝轉移的影響及其機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年3月～2017年3月攀枝花學院附屬醫院收治的結腸癌術后肝轉移患者100例，男56例、女44例，年齡46～77(62.73±8.40)歲，左半結腸癌49例、右半結腸癌44例、橫結腸癌7例，TNM分期Ⅱ期32例、Ⅲ期49例、Ⅳ期19例。納入標準：①符合結腸癌診斷標準[7]，根據MRI、CT診斷為肝轉移，并通過術后病理學檢查確診；②肝轉移病灶數目≥4個，或直徑>5 cm，無法通過手術切除；③均行結腸癌原發灶切除術，肝臟轉移灶未處理；④Kamofsky評分[8]≥60分，預計生存期>3個月；⑤患者或其家屬知情同意。排除標準：①近4周內接受過放化療者；②存在其他臟器轉移者；③血尿常規、心電圖、肝腎功能等存在異常者；④有化療禁忌證者；⑤對研究藥物過敏者。隨機將患者分為觀察組和對照組，每組50例。兩組性別、年齡等一般資料具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予Xelox方案化療：第1天，靜滴奧沙利鉑130 mg/m2；第1～14天，口服卡倍他濱800 mg/m2，2次/d。觀察組同步靜滴西妥昔單抗(給藥前30 min肌注鹽酸異丙嗪25 mg、靜推地塞米松5 mg)，首次劑量為400 mg/m2，120 min內滴完；之后降低劑量為每周250 mg/m2，60 min內滴完。14天為1個療程，連續治療3個療程。

1.3 相關指標觀察 ①治療效果：治療結束時參照WHO療效評定標準[9]評價近期療效。完全緩解：腫瘤轉移灶完全消失，維持時間≥4周；部分緩解：腫瘤轉移灶縮小≥50%，維持時間≥4周；疾病穩定，腫瘤轉移灶縮小<50%，或增大<25%，無新病灶產生；疾病進展：腫瘤轉移灶增大≥25%，或有新病灶產生。完全緩解、部分緩解均計為緩解。②外周血IL-10、IL-12、IL-17水平：兩組分別于治療前后采集外周血5 mL，采用ELISA法檢測IL-10、IL-12、IL-17，試劑盒均購于美國EB公司，儀器為CX7生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)。③ 生活質量：治療前后行Kamofsky評分。④不良反應：統計兩組治療期間不良反應情況。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組與對照組疾病總緩解率分別為58.00%、36.00%(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效情況[例(%)]

2.2 兩組治療前后外周血IL-10、IL-12、IL-17水平比較 兩組治療前外周血IL-10、IL-12、IL-17水平比較P均>0.05；兩組治療后外周血IL-10、IL-17水平均較治療前降低，IL-12水平均較治療前升高(P均<0.05)，且觀察組上述指標變化更顯著(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后外周血IL-10、IL-12、IL-17水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

2.3 兩組治療前后Kamofsky評分比較 兩組治療前Kamofsky評分比較P>0.05；兩組治療后Kamofsky評分較治療前升高，且觀察組高于對照組(P均<0.05)。見表3。

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

2.4 兩組不良反應發生情況比較 兩組治療期間白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、皮疹、口腔黏膜炎、神經毒性及骨髓抑制發生率比較P均>0.05。見表4。

表4 兩組不良反應情況[例(%)]

3 討論

近年來，Xelox方案已成為結腸癌術后肝轉移的一線化療方案，其與傳統FOLFOX4方案的療效相似，但治療費用更低，患者受益率更高。但由于腫瘤患者多存在個體差異，部分患者不良反應較重，在一定程度上影響化療效果，甚至導致化療失敗[10，11]。

EGFR是人表皮生長因子受體家族的重要成員之一，其在頭頸部腫瘤、結腸癌等惡性腫瘤中高表達，且與腫瘤細胞侵襲、轉移、血管生成等關系密切。西妥昔單抗是IgGⅠ型單克隆抗體，對EGFR具有特異性阻斷作用，且對內源性配體和EGFR的結合具有競爭性抑制作用，近年來逐漸用于腫瘤化療。研究發現，西妥昔單抗可明顯提高頭頸部腫瘤患者的中位生存期[12]；FOLFIRI 化療方案聯用西妥昔單抗可提高晚期結腸癌患者的疾病緩解率[13]。Ikeda等[14]研究顯示，西妥昔單抗可提高紫杉類、鉑類等腫瘤藥物的抗腫瘤活性，增加耐藥細胞對抗腫瘤藥物的敏感性。本研究結果顯示，Xelox方案聯合西妥昔單抗治療結腸癌術后肝轉移患者的疾病緩解率明顯高于單獨使用Xelox方案者。提示西妥昔單抗可能通過阻斷EGFR抑制腫瘤細胞生長，西妥昔單抗可與化療藥物產生協同作用。本研究觀察組治療后Kamofsky評分高于對照組，說明Xelox方案聯合西妥昔單抗有助于提高患者生活質量。治療過程中兩組不良反應發生率比較差異均無統計學意義，提示聯合西妥昔單抗并未增加藥物毒副反應，安全性較高。

研究發現，腫瘤患者常合并細胞免疫功能抑制。IL-10在臨床上具有雙向免疫效果，主要為免疫抑制。IL-12可促進活化的CD4+/CD8+T細胞、NK細胞增殖，活化的Th1細胞可產生IL-2、IL-3、干擾素γ(IFN-γ)等，誘導細胞所介導的免疫功能，使INF-γ、IL-2的抗腫瘤效果增加[15，16]。秦建民等[17]報道，在結腸癌術后肝轉移患者中，IL-10表達明顯高于、IL-12表達明顯低于健康人群和術后無肝轉移的肝癌患者，提示二者均參與結腸癌術后肝轉移的發生、發展。Villalba等[18]研究顯示，保持IL-10/IL-12平衡有助于糾正機體免疫狀態和細胞因子紊亂，改善肝癌患者預后。IL-17廣泛表達于機體中性粒細胞、T細胞，目前已被證實參與自身免疫性疾病、多種炎癥疾病及腫瘤的發生，具有強大的招募中性粒細胞、促進細胞釋放炎性因子、促細胞增殖等作用[19，20]。本研究結果顯示，兩組治療后外周血IL-10、IL-17水平均降低，IL-12水平均升高，且觀察組變化更顯著；提示Xelox方案聯合西妥昔單抗更有利于維持IL-10/IL-12平衡、降低IL-17水平。

綜上所述，西妥昔單抗聯合Xelox方案可改善結腸癌術后肝轉移患者的生活質量，并未增加不良反應；其作用機制可能與調節外周血IL-10、IL-12、IL-17水平有關。

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