復方丹參滴丸、阿司匹林腸溶片聯合小劑量雌激素治療薄型子宮內膜的臨床療效觀察

楊敏燕,黃官友,趙淑云,王 珺,袁 艷,李仕祥

(貴州醫科大學附屬醫院 生殖中心,貴州 貴陽,550000)

薄型子宮內膜就是子宮內膜厚度比妊娠閾厚度低，其發病原因可能是宮腔操作時受到感染、刮宮時過量以及內分泌等原因造成。現階段臨床上對此定義一般是指在黃體中期(排卵以后6～10 d)子宮內膜厚度小于7 mm[1],其主要臨床特征為患者月經周期尚正常，但月經量過少(<30 mL)。國內以及其他國家有很多文獻報道過，合適的子宮內膜厚度在8～14 mm是受精卵在子宮內種植的必要前提[2]。薄型子宮內膜醫治辦法雖然有很多種，還是欠缺一種能夠廣泛、實用而且醫治效果明確的辦法[3]。

對于單純內分泌原因導致的薄型子宮內膜患者，可以給予適量的雌激素或者孕激素治療。但是長期大量使用會導致患者發生免疫功能下降、器官衰竭等情況[4],且治療效果有時欠佳。阿司匹林腸溶片是乙酰水楊酸類藥物，有報道[5]指出阿司匹林能夠增強薄型子宮內膜患者整合素β3的表達，促進子宮內膜血管的生成。有報道[6]也指出復方丹參滴丸具備擴展冠狀動脈、加大血液流通量，改善血管平滑肌細胞，降低耗氧量，改善外周循環等作用。本研究以復方丹參滴丸和阿司匹林腸溶片結合小劑量雌激素、孕激素在薄型子宮內膜不孕不育患者的診治效果，現報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年2月—2017年8月貴州醫科大學附屬醫院生殖中心就診的薄型子宮內膜患者69例，年齡 24～35歲，平均年齡(28.02±3.49)歲; 病程3個月～2年，平均(7.38±1.02)個月。納入標準: ① 黃體中期2次測子宮內膜<7 mm; ② 患者最近3個月沒有服食激素類藥物，基礎性激素測定無明顯異常; ③ 根據子宮輸卵管造影提示輸卵管通暢; ④ 排除其他內分泌疾病; ⑤ 男方檢查精液常規正常。

1.2 研究方法

本研究為單中心、隨機對照研究，按照隨機數字表法產生隨機分配序列表。將患者隨機分為雌激素組(Ⅰ組)、阿司匹林+復方丹參滴丸組(Ⅱ組)、雌激素+阿司匹林+復方丹參滴丸(Ⅲ組)。

Ⅰ組: 經期第3～5天開始使用補佳樂(戊酸雌二醇，拜耳醫藥保健有限公司,1 mg/片，產品批號: H20120368) 4 mg/d,共服12～14 d后超聲監測子宮內膜厚度; 連用3個月經周期。Ⅱ組: 阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司，規格100 mg/片，產品批號國藥準字J20130078) 25 mg,1次/d，復方丹參滴丸(天津天士力制藥公司，國藥準字號: Z10950111)90粒,1次/d。連用3個月經周期。Ⅲ組: 經期第3～5天開始使用補佳樂1 mg/d+Ⅱ組聯合治療。

1.3 觀察指標

3組均于經期第10～12天即可進行超聲，持續觀察卵泡發育情況，之后根據卵泡大小和內膜狀況每日或隔日進行陰道B超檢測，一直到卵泡成熟后排出，必須專科超聲醫生才能實行，記下卵泡大小和子宮內膜厚度以及形態。子宮內膜的測定: ① 沿著中心矢狀面呈現出子宮剖面，量取垂直于中心線反射波的子宮前后肌層和內膜交匯面的最大長度作為內膜厚度; ② 子宮內膜分型參照Gonen等[7],把其劃分成A、B、C共3個類型。

1.4 妊娠判定

所有患者均在排卵后第14天，如果月經未來潮，常規抽外周靜脈血檢查β-hCG值。當血β-hCG值>5 IU/L時，判定為妊娠。停經45～50 d,陰道B超檢測到宮內見孕囊、胚芽及心管搏動，判定為臨床妊娠。

1.5 統計學處理

采用SPSS 24.0軟件進行統計學處理，近似正態數據得到的結論都通過均數±標準差表示，計量資料進行對比時用t檢驗，百分比(%)的比較采用χ2檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料

共69例患者，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ共3個小組，患者例數依次為21、18、30例。3組患者年齡、不孕年限、雙側卵巢竇卵泡計數、成熟卵泡直徑均無顯著差異(P>0.05),具有可比性。見表1。

2.2 3組患者用藥及子宮內膜情況比較

3組患者子宮內膜在使用藥物前比較，差異無統計學意義(P=0.128)。使用藥物后,3組子宮內膜都顯著增厚(P=0.000、0.001、0.000),且Ⅲ組子宮內膜厚度顯著大于Ⅰ、Ⅱ組(P=0.000),且對于治療后子宮內膜≥7 mm,Ⅲ組顯著優于Ⅰ、Ⅱ組(P=0.008),見表2。Ⅲ組使用雌激素的劑量只為Ⅰ組劑量的1/4。3個小組診治后在排卵期進行B超檢查子宮內膜類型比較，差異無統計學意義(P=0.212)。治療后,Ⅰ組有3例妊娠,Ⅱ組有0例妊娠，妊娠率分別為14.3%、0%; Ⅲ組有8例妊娠，妊娠率為26.7%,Ⅲ組妊娠率顯著高于Ⅰ組、Ⅱ組(P=0.049),見表2。

表1 3組患者一般臨床資料比較

表2 3組用藥后排卵日子宮內膜厚度及妊娠率的比較

2.3 3組不良反應比較

3組患者治療期間,Ⅰ組出現1例惡心嘔吐，不良反應發生率為4.7%; Ⅱ組未發現明顯不良反應; Ⅲ組出現1例輕微頭暈不適，不良反應發生率為3.33%。3組不良反應發生情況比較，差異無統計學意義(P=0.665)。

3 討 論

目前關于薄型子宮內膜的定義一直存在爭議，有研究[8]表明，若排卵期或者hCG注射日子宮內膜厚度<7 mm,受精卵著床率與懷孕率會被影響。薄型子宮內膜也許和宮腔操作、感染、內分泌、內膜受體反應、卵泡和內膜發育是不是同步、年齡以及診治眾多因素相關。多次進行宮腔操作會造成子宮內膜受損，嚴重的患者還會引起內膜修復障礙，引起內膜單薄或宮腔粘連; 而子宮內膜感染又會引起宮內膜修復障礙，形成纖維瘢痕，進而引起子宮內膜單薄。通過臨床經驗總結出大量雌激素能夠促使子宮內膜修復和加厚，進而改進其容受性，提升懷孕率。

從目前掌握的知識來看戊酸雌二醇屬于雌激素，可以作用于子宮，促使內膜生長，并使其厚度增加，這樣一來無論是胚胎種植率還是臨床妊娠率都會得到提升。現階段對于子宮內膜太薄諸多方法中，運用最廣泛的就是使用大量戊酸雌二醇，標準通常為4～8 mg/d[9],劑量大非常容易產生副作用，輕微時會出現嘔吐、頭疼或者乳房脹痛這些反應，嚴重時會出現深靜脈或者血栓問題，危及生命。根據現階段探索和分析能夠發現，雌激素劑量實際用量不斷加大，產生靜脈血栓風險同樣顯著提高[10]。

阿司匹林為乙酰水楊酸類藥。最近幾年相關研究發現，阿司匹林除了能夠作為環氧化酶用在前列腺素(PGI2)合成期間，遏制PGI2以及血栓素A2合成、減弱血小板活性、防止微血栓產生、使部分血循環得到改善以外，另外也可以用控制子宮動脈搏動指數，從而加大內膜腺體覆蓋面、周長和間質面積這些方面，使患者子宮血液供給情況得到改觀，使內膜變厚并得到發育[11]。復方方丹參滴丸屬于把中醫理論與現代醫學技術緊密結合從而研發制造出的純中藥滴丸劑，它由丹參、三七以及冰片構成。其藥理作用主要體現在: 對血管中內皮細胞ET-l mRNA水平進行調節，對內皮素形成與分泌進行掌控，從而提升血中一氧化氮濃度，進而使血管內皮功能得到改觀來提升冠脈血流速度，減低血黏度等[12]。有報道[13]指出，復方丹參滴丸聯合阿司匹林相比單獨使用其中一種，在臨床療效中效果更好，發生不良反應發生率也要低。

本研究發現，三種治療方法都不同程度提高子宮內膜厚度。但III組醫治效果明顯比Ⅰ組、Ⅱ組好，且治療小組中子宮內膜≥7 mm的達到60%,明顯高于對照組，主要是因為聯合用藥明顯改善了患者的薄型子宮內膜癥狀，使子宮內血流情況得到改觀，最終提高了內膜厚度。

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