地西他濱聯合CAG方案治療初治急性髓系白血病的療效分析

樂靜，蘇文思，戴輝，陸瀅，裴仁治

急性髓系白血?。ˋML）是起源于造血干/祖細胞的惡性克隆性疾病，其特征是骨髓內的造血干細胞增殖出現異常。AML發病率隨年齡的增長而增加，發病中位年齡接近70歲[1]。既往對于初治AML的治療，多使用大劑量阿糖胞苷（Ara-C）聯合蒽環類藥物的方案，可使60%～80%患者獲得完全緩解（CR），但老年及骨髓低增生性AML因對傳統的化療方案療效不滿意，且化療相關性病死率較高，是當前臨床治療中最為困擾的問題之一。地西他濱是一種去甲基化藥物，在初治老年AML中取得了較好的療效[2]。有學者應用小劑量Ara-C、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）聯合阿克拉霉素的預激化療方案（CAG方案）治療AML，總有效率達56.5%[3]。近年來筆者嘗試采用地西他濱聯合CAG方案治療初治AML，并對其療效和安全性進行分析，現將結果報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取2015年12月至2017年12月寧波市醫療中心李惠利東部醫院、寧波市鄞州人民醫院血液科收治的初治AML患者33例，診斷標準和分型標準符合文獻 [4]，均經骨髓穿刺M ICM分型檢查確診。其中男18例，女15例；年齡33～83歲，中位年齡60歲；中位骨髓原始細胞比例 0.20（0.06～0.80）。27例患者骨髓增生低下，22例年齡＞60歲，26例骨髓增生異常綜合征（MDS）轉化白血病。根據2017年NCCN指南，17例具有不良染色體核型，12例中等染色體核型，4例良好染色體核型。根據FAB分型：M 1型2例，M 2型14例，M 4型4例，M 5型10例，M 6型3例。根據體力狀態ECOG評分標準Zubrod-ECOG-WHO（ZPS，5分法），所有患者ECOG評分≤2分，排除嚴重肝腎功能不全合并嚴重呼吸和循環系統疾病者。

1.2治療方法

1.2.1地西他濱+CAG方案誘導治療地西他濱25 mg/d，第1～5天，靜脈滴注，滴注時間＞1h；阿克拉霉素10mg/d，第1～4天，靜脈滴注，1次/d；阿糖胞苷30mg/d，第1～7天，皮下注射，1次/12h；G-CSF 皮下注射 300 g/d，1次/d，WBC＞20×109/L時停用。5周為1個療程。

1.2.2緩解后的鞏固治療 緩解后應用原方案再鞏固治療1次，后續的鞏固方案治療根據患者的體質及耐受情況，應用劑量調整的IA、MA及HA等方案交替治療直至復發。6例患者在應用地西他濱聯合CAG方案后進一步行異基因造血干細胞移植。

1.2.3療效及不良反應判定標準 根據《血液病診斷及療效標準》[5]對患者的治療效果進行評定。治療效果分為CR、部分緩解（PR）、未緩解（NR），以CR+PR為有效。不良反應評價參照WHO化療藥物毒性反應分度標準來判定。

1.2.4隨訪情況 通過電話、醫院信息系統對患者進行隨訪。截至2018年1月30日，中位隨訪時間為8（1～24）個月。總生存（OS）時間定義為從患者接受地西他濱聯合CAG方案治療之日至死亡或末次隨訪的時間，無病生存（DFS）時間定義為從疾病CR之日至首次復發或死亡。

1.3統計方法 采用SPSS18.0統計軟件進行處理，計數資料比較采用Fisher確切檢驗法，生存分析采用Kaplan-Meier法。＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1臨床療效 經過1個療程治療后，CR 26例（78.8%），PR 1例（3.0%），NR 6例（18.2%），總有效率（ORR）為81.8%。MDS轉化白血病共 26例，CR 22例（84.6%），PR 2例（7.7%），NR 2例（7.7%），ORR為92.3%。

2.2不良反應 33例患者均出現不同程度的骨髓抑制：I～II級7例（21.2%），III～IV級26例（78.8%），化療后中位粒細胞缺乏（＜0.5×109/L）持續時間為7（0～43）d，中位PLT＜20×109/L持續時間為 8（0～ 18）d。出血：I～ II級 21例（63.6%），III～IV級6例（18.2%）。胃腸道反應：I～II級 16例（48.5%），III～IV級4例（12.1%）。感染：I～II級18例（54.5%），III～IV級13例（39.4%），其中肺部感染最為常見。肝功能異常：I～II級9例（27.3%），III～IV級1例（3.0%）。19例（57.6%）患者發生便秘。所有患者均能耐受治療方案而順利完成治療。

2.3生存分析 截至到隨訪終點，初治AML中22例存活，6例進行了移植，死亡11例，中位OS時間為13（1～30）個月，2年OS率為45.63%，2年DFS率為37.73%。26例MDS轉化患者2年OS率為67.76%，2年DFS率為44.51%（圖1）。

圖1　地西他濱聯合CAG方案治療初治急性髓系白血病患者總生存（A）及無病生存（B）情況

3　討論

初治老年及骨髓低增生性AML是目前臨床醫師最為困擾的問題之一。老年AML患者常伴有多種慢性疾病、復雜核型等高危的細胞遺傳學異常[6]和多藥耐藥表型[7]，使得他們對于標準化療的耐受性和反應性均較差，故化療后緩解率低、緩解持續時間短，且化療相關死亡率較高，治療效果明顯差于年輕患者。而低增生性AML主要表現為骨髓有核細胞增生減低，同樣對標準化療不能耐受，而且骨髓抑制期長，合并癥多，病死率高達25%。故這類患者迫切需要尋求低毒、高效的治療方法。

地西他濱是一種 2-脫氧胞苷類似物，低濃度時通過抑制DNA甲基化、激活抑癌基因[8]和增強阿糖胞苷的細胞毒性[9]發揮抗腫瘤作用。多項臨床試驗已證實地西他濱單藥治療老年AML的緩解率有所提高，生存期也得到了延長，但CR率僅18%～26%，中位總生存期僅為5～8個月[10]。因其非血液學毒性較低，近年來有學者將地西他濱聯合化療方案治療AML以期獲得更好的療效。CAG方案的優點在于G-CSF可使白血病前體細胞進入S期，通過促進白血病細胞的增殖，增加其對細胞周期依賴性藥物（如Ara-C）的敏感性，而小劑量阿克拉霉素聯合Ara-C對白血病前體細胞具有殺傷作用。所以，筆者將地西他濱與CAG預激方案聯用，觀察在治療初治老年及骨髓低增生性AML中的療效。

Li等[11]對91例初治老年AML患者給予地西他濱聯合CAG方案治療，1療程后CR 55例（60.4%），2年OS率及2年DFS率分別為20.82%和22.14%。本研究中33例初治患者CR率為78.8%，2年 OS率及2年 DFS率為45.63%和37.73%，優于 Li等[11]報道的結果。M inakata等[12]對38例MDS轉化AML采用CAG方案治療，CR率為31.6%。本研究中 26例 MDS轉化患者 CR率達84.6%，說明地西他濱聯合CAG方案明顯改善了MDS轉化AML患者的緩解率及生存。但是本研究存在病例數較少，隨訪時間較短的問題，仍有待于大樣本、多中心的臨床研究進一步闡明。本研究不良反應主要為骨髓抑制、胃腸道反應及肝功能損害。26例患者發生 III～IV級骨髓抑制，低于Li等[11]報道的結果（78.8% 94.3%=0.04），胃腸道反應及肝功能損害的發生率高于Li等[11]報道的結果（60.6% 14.3%，30.3%0，＜0.01），但這類患者經抗感染、護肝等支持治療后均好轉，無治療相關死亡患者。上述結果說明地西他濱聯合CAG方案具有一定的安全性。

綜上所述，地西他濱聯合CAG方案治療初治骨髓低增生及老年AML的臨床緩解率高，其中對MDS轉化白血病患者的療效更優，毒副反應可耐受。