腸內營養成分對腸道免疫系統調節的研究進展

郭志英 席紅衛 段文強 王博

[摘要]腸道作為人體的消化器官，能夠維持人體正常的營養，同時也具有一種特殊的免疫功能，在人體正常的免疫系統中占有重要地位，其功能紊亂會導致一些疾病的發生。越來越多的研究顯示腸內營養支持了腸道結構和功能的完整性，各營養成分在腸道免疫反應及腸道免疫性疾病中起著關鍵作用，本文主要就腸內營養各營養成分對腸道免疫系統的調節進行綜述。

[關鍵詞]腸內營養；免疫系統；谷氨酰胺；精氨酸

[中圖分類號] R459.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）4（b）-0029-03

Research progress of regulation of enteral nutritional components to intestinal immune system

GUO Zhi-ying1 XI Hong-wei2 DUAN Wen-qiang2 WANG Bo1

1.Shanxi Medical University of Taiyuan City in Shanxi Province，Taiyuan 030001，China；2.Department of General Surgery，Children′s Hospital of Taiyuan City in Shanxi Province，Taiyuan 030013，China

[Abstract]As a digestive organ of human body，the intestinal tract can maintain the normal nutrition of body，and it also has a special immune function.It plays an important role in the normal immune system of human body，and its dysfunction will lead to the occurrence of some diseases.More and more studies have shown that enteral nutrition supports the integrity of intestinal structure and function，and each nutrient component plays a key role in intestinal immune response and intestinal immune diseases.In this review，we focus on the regulation of enteral nutritional components to the intestinal immune system system.

[Key words]Enteral nutrition；Immune system；Glutamine；Arginine

在正常健康體內，腸道黏膜表面積很大，且長期暴露于大量微生物以及各食物原料中，需要有完整的黏膜免疫系統來維持腸道環境的穩定性及其正常功能。在正常健康體內，足夠營養的攝入和腸道內環境穩態為胃腸道黏膜提供了適宜的生存環境。而對于外科胃腸疾病患者來說，手術創傷以及術后禁食會引起機體腸黏膜受損，導致患者營養不良，據調查顯示，營養不良在外科手術患者的發生率可達30%～50%[1]。對于危重患者、手術前后及創傷患者來說，營養支持對其恢復有著決定性作用。

營養成分是維持和調節腸道免疫的必要因素，營養缺乏或不適當的營養攝入會引起腸道感染性、炎癥性疾病的發生，腸內營養（EN）與特殊的營養物質結合可顯著降低患者炎癥性疾病的發生[2]。越來越多的證據顯示各營養成分在腸道免疫系統調節反應中起著重要作用。本文主要針對（EN）各營養成分對腸道免疫系統的調控加以綜述。

1復雜的腸道黏膜免疫系統

為了保護黏膜組織被所處外界環境干擾，高級哺乳動物進化出一種獨特的黏膜免疫系統（MIS），MIS廣泛分布于人體中，包括先天性和獲得性免疫。黏膜組織的表面覆蓋有一層或者多層上皮，構成了機體與外界的屏障[3]。在胃腸道，上皮層由多種腸上皮細胞組成（M細胞、杯狀細胞、潘氏細胞、腸內分泌細胞和柱狀上皮細胞）。杯狀細胞可以分泌黏液黏蛋白2（MUC2）、潘氏細胞產生抗菌肽、α-防御素，這些共同構成腸道黏膜屏障，在機體防御中有重要作用。另一個主要黏膜上皮細胞是上皮內淋巴細胞（IEL）。ILE主要由多種T細胞亞群組成，主要表達T細胞受體，這些淋巴細胞與上皮細胞共同作用，維持了正常的腸道內平衡[4]。

1.1黏膜定居黏附分子（MAdCAM-1）相關性淋巴細胞歸巢機制

腸道黏膜免疫系統有許多淋巴組織結構，據其功能與結構分為誘導點和效應點，腸黏膜相關淋巴組織（GALT）是誘導位點，包括peyer結（PPs）、孤立的淋巴濾泡和結腸斑塊。ILE表達α4β7和L-選擇素，與PPs中細胞表達的MAdCAM-1相互作用，在PPs中定植。PPs的微折疊細胞（M 細胞）從腸黏膜提取抗原，將其轉運到底層的樹突狀細胞（DCs），DCs攜帶抗體進入T細胞和B細胞。淋巴細胞在腸系膜淋巴結分化成熟，然后通過淋巴或血液循環進入到胃腸道黏膜固有層的效應點，進一步分化為效應細胞（如調節性T細胞、Th1、Th2、Th17），Th1、Th2可以刺激漿細胞產生和釋放免疫球蛋白（IgA）[5]。IgA與上皮細胞免疫蛋白受體結合后釋放入腸腔產生分泌型IgA（sIgA），以保護腸道黏膜免受腸腔內細菌病毒的侵襲。

1.2絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路

MAPK通路是一個三鏈激酶反應，細胞外的多種刺激因素都可以激活此反應。有研究提示腸道免疫受到MAPK的控制，在介導細胞因子、生長因子和環境應激所引發的信號中起重要作用，參與細胞增殖、細胞分化和細胞死亡。炎癥因子可以激活巨噬細胞上的MAPK通路，從而促進各種細胞因子合成與釋放，觸動炎癥反應[6]。MAPK相關激酶缺乏會導致小鼠T細胞分化異常。有研究報道，MAPK信號通路可以促進某些腸道疾病的發生[7]。

2腸內營養支持與腸道免疫系統

腸黏膜屏障可以阻止腸內的有害物質進入腸壁，以維持腸道內環境的穩定[8]。在創傷、手術、放化療和嚴重感染等各種應激條件下，腸黏膜的結構和功能將會受到損害。

2.1營養支持維持腸黏膜功能

腸黏膜上皮細胞的更新依賴于許多能量，胃腸道疾病尤其是行手術治療后，機體處于高分解狀態，需要一個很大的能量需求，營養不足或禁食將導致能量不足，加劇腸黏膜受損，引起機體營養不良及免疫力低下，所以營養支持治療在胃腸道外科患者治療中占有重要地位。1968年就有學者使用靜脈營養治愈腸道疾病患者的病例，這為外科患者提供了極大的生存率，在后續的幾十年中，腸外營養（PN）成為腸功能障礙患者獲取營養的主要方式[9]。雖然PN提高了患者生存率，但是PN不符合人體正常的生理結構，缺乏食物經腸道消化吸收所帶來的好處。通過對EN與PN支持的患者進行比較證實，EN可以顯著降低患者死亡率和減少住院時間，EN符合機體生理結構，維持了腸道黏膜的正常功能，最能促進患者的健康[10]。

2.2 EN提高腸黏膜免疫系統功能

腸黏膜先天性免疫（腸黏膜屏障）是宿主防御的第一防線，在非特定防御體系中識別和作用于各種微生物，這是黏液與抗菌肽共同介導完成。PN缺乏對腸道的刺激，導致在腸道分泌物水平顯著下降，降低腸道先天性免疫作用，因此EN對于保護機體腸黏膜屏障是非常必要的。腸道獲得性免疫通過腸黏膜與各種免疫細胞協同完成。PN雖然可以控制營養不良，但與EN相比，抑制了胃腸道，并阻礙未成熟B和T細胞進入黏膜免疫系統[11]。EN增加了胃腸的血流量，促進α4β7和L-選擇素向PPs的驅動，促進腸道免疫系統發揮正常免疫功能[12]。

3 EN成分調節腸道免疫系統

EN的不同類型會引起小豬的代謝紊亂和營養多肽產生。營養物質的元素組成和化學形式可以直接或間接刺激腸道營養，而且通過調節腸道免疫系統參與腸道保護。EN各成分在腸道免疫系統調節中各具有獨特的免疫功能。

3.1谷氨酰胺

谷氨酰胺作為機體首要燃料，是腸黏膜生長及維持功能的主要能量源泉，補充谷氨酰胺可以增加腸道PPs和固有層淋巴細胞的數量，增加部分組織Th2細胞因子的水平，從而促進腸道IgA的產生，減少腸上皮細胞和淋巴細胞凋亡，改善小腸抗氧化能力和細胞增殖[13-14]。谷氨酰胺的補充可以逆轉腸道缺血再灌注損傷引起的死亡率，保護腸道屏障功能。

3.2精氨酸

精氨酸是蛋白質合成和生長所必需的氨基酸，是一種主要的非腎上腺素能、非膽堿能血管擴張器[15]。在對動物的研究中顯示，在腸道細胞損傷前，補充精氨酸會增加細胞遷移。腸上皮細胞精氨酸促進磷酸肌醇3-激酶/mTOR信號通路，激活下游的核糖體p70S6激酶（p70s6k），增加空腸蛋白質合成、細胞遷移和新生動物的腸恢復[16-17]。許多關于哺乳動物和人的研究提示精氨酸是腸道免疫反應的重要組成部分，通過補充精氨酸，可以減少腸道損傷，增加細胞增殖[18]。

3.3維生素

最近幾十年的研究顯示，維生素參與了機體的免疫調節，與機體免疫功能及免疫性疾病相關。維生素D可以作為先天免疫的重要刺激物，增強先天免疫細胞的趨化作用和吞噬能力，促進抗菌肽的產生[19]。維生素E能夠促使機體免疫相關細胞增殖、分化，進而增加機體的免疫。Chang等[20]最近的研究表明，視黃醇作為維生素A在機體體內的代謝物，是影響機體免疫調節的最主要物質。維生素對機體免疫功能的影響具有廣闊的研究發展空間。

3.4核苷酸

膳食核苷酸有多種免疫作用，如抵抗細菌感染和免疫調節[21]。許多證據提示了細胞外ATP是誘導炎癥反應的危險信號，ATP通過腸道DC活化誘導Th17細胞參與了腸道炎癥的發展[22]。Timmersion等[23]證實補充核苷酸可以促進患兒免疫功能，縮短其住院時間。而經過核苷酸補充的小鼠增強了免疫應答[24]。在小腸ATP可以直接刺激肥大細胞產生細胞因子（如白細胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α）、趨化因子等，因此可以通過抑制這一途徑來預防一些腸道炎癥[25]。

4結論

營養成分在腸道免疫系統中具有獨特免疫功能，需要全面了解營養補充的類型及各種營養成分與腸道免疫的關系，以優化機體營養。腸道免疫系統有先天和后天免疫相互作用實現，其對于機體環境的變化很敏感，進一步提示研發特定功能性的營養物質可以調控腸道免疫系統，從而預防腸道疾病，改善腸道損害患者預后。然而一些營養物質對于機體免疫系統調節的具體機制尚不清楚，仍需要更多的實驗研究各分子調控方向，從而從分子層面進行干預。

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（收稿日期：2017-11-20 本文編輯：閆 佩）