有氧運(yùn)動聯(lián)合Ala—Gln對2型糖尿病NAFLD的干預(yù)作用及其機(jī)制研究

劉霞 劉亞 張東紅

摘 要：近年來，隨著人們生活品質(zhì)大幅度提升。2型糖尿病（T2DM）的發(fā)病率逐年上升并出現(xiàn)年輕化的趨勢，由此帶來的并發(fā)癥也是威脅健康的罪魁禍?zhǔn)住１疚闹饕ㄟ^文獻(xiàn)資料法，將對2型糖尿病之非酒精性脂肪肝進(jìn)行綜合分析，找出運(yùn)動與Ala-Gln對非酒精性脂肪肝（NAFLD）的干預(yù)作用及其作用機(jī)制，以此為進(jìn)一步研究運(yùn)動對2型糖尿病NAFLD的影響提供有力理論指導(dǎo)。

關(guān)鍵詞：2型糖尿病 非酒精性脂肪肝 有氧運(yùn)動 Ala-Gln 機(jī)制

中圖分類號：G804 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：2095-2813（2018）08（b）-0143-03

Abstract： For the past few years， people's quality of life has greatly improved. The incidence of type 2 diabetes mellitus （T2DM） has been rising year by year and appears to be younger. The resulting complications are also a culprit in health threats. This article mainly through the literature data method， will be a comprehensive analysis of non-alcoholic fatty liver in type 2 diabetes， to identify exercise and Ala-Gln on non-alcoholic fatty liver （NAFLD） intervention and its mechanism of action， as further To study the effects of exercise on type 2 diabetes NAFLD provides a strong theoretical guidance.

Key Words： T2DM； NAFLD； Exercise；Ala-Gln； Mechanism

大量臨床及流行病學(xué)研究顯示，伴隨著人們生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)的改變和人均壽命的延長，糖尿病（DM）的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，我國糖尿病患病率已由15年前的0.67%上升至9.21%，其中T2DM患者大約占總數(shù)的 90%以上。T2DM 以高血糖和胰島素抵抗（IR）為突出特點(diǎn)的一種代謝異常性綜合癥，常伴隨有脂代謝異常如脂質(zhì)異位沉積。

1 2型糖尿病并發(fā)非酒精性脂肪肝形成機(jī)制及運(yùn)動的干預(yù)作用

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）被定義：非酒精和其他確定肝損傷原因?qū)е碌模愿渭?xì)胞彌漫性大泡脂肪為突出特征表現(xiàn)的，一種臨床綜合征。NAFLD的發(fā)病機(jī)理仍然不清楚，今天，主要的觀點(diǎn)有：脂代謝異常、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、細(xì)胞因子、氧應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)等。研究顯示：脂質(zhì)代謝紊亂被認(rèn)為是NAFLD 發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，肝臟作為脂質(zhì)代謝中心器官，與外源性脂質(zhì)（膳食）的消化與吸收，肝內(nèi)脂蛋白的代謝、膽固醇的分解、轉(zhuǎn)化等多個(gè)環(huán)節(jié)關(guān)聯(lián)。日常飲食中的脂質(zhì)以甘油三酯（triglyceride，TG）、膽固醇等為主，它們被胰脂肪酶、膽固醇酯酶等水解成游離膽固醇和脂肪酸，脂肪酸在肝臟被氧化，為機(jī)體提供能量，在合成 TG 等途徑被利用[1]。

甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP -1c）充當(dāng)主要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑并可穩(wěn)定脂質(zhì)。有激活脂肪酸合成所需的所有基因的作用。增加蛋白水平，可直接活化參與脂肪酸合成的多種酶，如：ractFAS、硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD-1和乙酰輔酶A 羧化酶（ACC）等。碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（ChREBP）是一個(gè)脂質(zhì)調(diào)控的新的重要基因[2]。分析FAS的啟動子區(qū)可發(fā)現(xiàn)固醇調(diào)節(jié)元件（SRE）、碳水化合物反應(yīng)元件（ChRE），由此可見，F(xiàn)AS 是SREBP - 1c和ChREBP 兩種重要脂質(zhì)調(diào)控基因的靶基因，可在轉(zhuǎn)錄水平受到他們的調(diào)節(jié)。已有研究證實(shí)，db /db小鼠肝臟上的SREBP - 1c 和ChREBP，無論是在mRNA 水平，還是在蛋白水平，均有明顯增加。因此有理由推測，糖尿病狀態(tài)下肝臟FAS表達(dá)的增加，索引推測SREBP - 1c 和ChREBP 都可以調(diào)控糖尿病肝臟FAS表達(dá)增加。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明：腺苷酸環(huán)化蛋白激酶（AMPK）是細(xì)胞內(nèi)能量變化感受器，可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)糖、肪代謝的關(guān)鍵因子，第一可以增強(qiáng)下游線粒體功能、提高能量利用率；第二，它可以降低乙酰輔酶A羧化酶（ACC）、FAS等酶的活性，抑制SREBP-lc和FAS的表達(dá)，減少脂肪合成，并增加脂肪酸氧化途徑，從而降低脂肪合成酶肝。AMPK通路的所有損壞都會導(dǎo)致機(jī)體胰島素抵抗和脂質(zhì)異位沉積。研究表明，IR參與了肝臟“二次打擊”，并貫穿著NAFLD發(fā)生發(fā)展的始終。IR被證實(shí)與NAFLD的首次打擊（脂肪在肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的過度聚集）高度相關(guān)，且是NAFLD二次打擊（氧化應(yīng)激反應(yīng)）的病理學(xué)基礎(chǔ)。IR是指正常劑量的胰島素產(chǎn)生處于一種病理生理狀態(tài)，以胰島素敏感組織（肌肉、脂肪組織、肝臟）葡萄糖攝取減少，糖氧化水平降低及肝葡萄糖輸出增加為主要特點(diǎn)[3]。

目前對糖尿病大鼠肝臟SREBP和肝脂肪變性的研究表明：運(yùn)動干預(yù) 6 周后，糖尿病大鼠肝臟SREBP含量降低，能阻止脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)沉積，保護(hù)肝細(xì)胞功能完整，還可降低胰島素抵抗，其中以中低強(qiáng)度有氧運(yùn)動更優(yōu)[4]。“動物研究結(jié)果顯示，有氧運(yùn)動可抑制高脂膳食大鼠肝臟 SREBP-1cmRNA 表達(dá)，16 周運(yùn)動、飲食控制以及運(yùn)動聯(lián)合飲食控制，NAFLD 患者血漿SREBP-1c、RBP4、TNF-α水平存在差異，IR 水平下降，脂質(zhì)代謝紊亂減輕，有利于NAFLD轉(zhuǎn)歸；結(jié)果表明有氧運(yùn)動與飲食想結(jié)合的干預(yù)方式對NAFLD的效果更優(yōu)。合理運(yùn)動可提高機(jī)體的抗氧化能力，加快掃除自由基，預(yù)防脂肪肝的發(fā)生、發(fā)展。王梅等研究：中強(qiáng)度的游泳，能減少NAFLD模型大鼠血清TG水平和谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性，緩解肝臟脂肪變性程度。研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌運(yùn)動需要內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，其機(jī)制包括網(wǎng)狀應(yīng)激，糖尿病，胰島素抵抗等運(yùn)動相關(guān)性肥胖相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制也與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。還有研究表明，7周運(yùn)動和Res 均能改善T2DM 大鼠肝臟氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，兩者的綜合作用優(yōu)于單一作用，提示其作用機(jī)制可能是通過減少肝臟nSREBPs來降低肝臟的脂質(zhì)沉積引起的氧化應(yīng)激，最后阻止NF-kBp65 誘導(dǎo)的TNF-a 活化 。

2 谷氨酰胺對糖尿病并發(fā)非酒精性脂肪肝的干預(yù)作用

谷氨酰胺（Gln）是人體內(nèi)最重要的氨基酸之一，占游離氨基酸總量的61%，其含量是人體游離氨基酸庫中游離氨基酸含量最豐富，有維持體內(nèi)酸堿平衡、保護(hù)小腸粘膜上皮結(jié)構(gòu)和功能，保持組織中抗氧化能力的貯備、機(jī)體免疫等重要功能[5]。Gln是應(yīng)激環(huán)境下的必需氨基酸，當(dāng)機(jī)體處于高分解代謝狀態(tài)時(shí)，Gln的消耗顯著增加，導(dǎo)致組織、血液中、和細(xì)胞內(nèi)Gln缺乏。谷胱甘肽（GSH）在人體內(nèi)充當(dāng)非酶促抗氧化劑。一方面可保護(hù)巰基酶的活性，另一方面在谷胱甘肽過氧化物酶的催化下使超氧陰離子、過氧化氫和脂質(zhì)過氧化物變成低毒性物質(zhì)，在保護(hù)生物膜及生物大分子免受自由基損傷方面具有非常重要的作用。近年來，大量的研究證實(shí)，Gln強(qiáng)化的營養(yǎng)支持具有改進(jìn)人體新陳代謝、氮平衡、增加蛋白質(zhì)合成、淋巴細(xì)胞總數(shù)、改善免疫狀況，還可以保護(hù)，維持腸道功能的作用，減少機(jī)體的毒素、高脂血癥和炎性反應(yīng)。補(bǔ)充外源性Gln有助于提高力竭性運(yùn)動大鼠肝臟組織中的GSH含量，抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、減少M(fèi)DA的生成。

一些研究還發(fā)現(xiàn)，Gln與T2DM有密切的關(guān)系。肥胖及T2DM患者體內(nèi)Gln降低。同時(shí)，補(bǔ)充Gln可增加正常人、肥胖及T2DM患者循環(huán)中血清胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的水平。飯后，GLP-1快速強(qiáng)力刺激INS中腸道激素的釋放，GLP-1刺激INS分泌有血糖依賴性，并減少胃的排空和胰高血糖素的分泌，來發(fā)揮降血糖效應(yīng)。長期有氧運(yùn)動干預(yù)或Gln補(bǔ)劑可顯著減少T2DM大鼠骨骼肌炎癥因子NF-κB、過氧化物酶（MPO）及單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的基因表達(dá)，增加GLP-1及INS的分泌量，降低空腹血糖（FBG）值。運(yùn)動聯(lián)合Gln補(bǔ)劑，減少了T2DM骨骼肌產(chǎn)生炎癥因子、增加GLP-1及減少FBG的效應(yīng)比運(yùn)動或Gln單一作用效果好，INS分泌的影響與單純運(yùn)動或Gln補(bǔ)充類似。與Gln的水溶解度低，在水溶液中不穩(wěn)定，當(dāng)加熱滅菌時(shí)會生成有毒的焦谷氨酸和氨，導(dǎo)致應(yīng)用時(shí)受到限制。丙氨酰谷氨酰胺（Ala-Gln）是由丙氨酸（Ala）和Gln形成的二肽，既可彌補(bǔ)Gln的這些不足，并可被機(jī)體快速有效地分解為Ala和Gln，被機(jī)體利用，沒有任何有氧運(yùn)動干預(yù)和Ala-GLn補(bǔ)充劑的毒副作用，肝臟中的FAS、SREBP-1c、TG水平降低，進(jìn)而說明大鼠的肝臟脂肪化向好的方向轉(zhuǎn)變，非酒精性脂肪肝得到了一定的改善。

綜上所述，我們假設(shè)隨著T2DM的發(fā)生、發(fā)展，血糖顯著升高，IR更加嚴(yán)重，進(jìn)而加重脂代謝紊亂，通過各種途徑使肝臟中的SREBP-1c信號通路中關(guān)鍵調(diào)節(jié)物質(zhì)SREBP-1c、FAS、肝臟TG含量、TC水平表達(dá)增加，加重了脂肪肝的程度。通過有氧運(yùn)動的干預(yù)和Ala-GLn補(bǔ)充，肝臟中的FAS、SREBP-1c、TG水平降低，進(jìn)而說明大鼠的肝臟脂肪化向好的方向轉(zhuǎn)歸，非酒精性脂肪肝得到了一定的改善。

參考文獻(xiàn)

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