有氧運動聯合Ala—Gln對2型糖尿病NAFLD的干預作用及其機制研究

劉霞 劉亞 張東紅

摘 要：近年來，隨著人們生活品質大幅度提升。2型糖尿病（T2DM）的發病率逐年上升并出現年輕化的趨勢，由此帶來的并發癥也是威脅健康的罪魁禍首。本文主要通過文獻資料法，將對2型糖尿病之非酒精性脂肪肝進行綜合分析，找出運動與Ala-Gln對非酒精性脂肪肝（NAFLD）的干預作用及其作用機制，以此為進一步研究運動對2型糖尿病NAFLD的影響提供有力理論指導。

關鍵詞：2型糖尿病 非酒精性脂肪肝 有氧運動 Ala-Gln 機制

中圖分類號：G804 文獻標識碼：A 文章編號：2095-2813（2018）08（b）-0143-03

Abstract： For the past few years， people's quality of life has greatly improved. The incidence of type 2 diabetes mellitus （T2DM） has been rising year by year and appears to be younger. The resulting complications are also a culprit in health threats. This article mainly through the literature data method， will be a comprehensive analysis of non-alcoholic fatty liver in type 2 diabetes， to identify exercise and Ala-Gln on non-alcoholic fatty liver （NAFLD） intervention and its mechanism of action， as further To study the effects of exercise on type 2 diabetes NAFLD provides a strong theoretical guidance.

Key Words： T2DM； NAFLD； Exercise；Ala-Gln； Mechanism

大量臨床及流行病學研究顯示，伴隨著人們生活水平的提高，飲食結構的改變和人均壽命的延長，糖尿病（DM）的發病率呈現逐年上升的趨勢，我國糖尿病患病率已由15年前的0.67%上升至9.21%，其中T2DM患者大約占總數的 90%以上。T2DM 以高血糖和胰島素抵抗（IR）為突出特點的一種代謝異常性綜合癥，常伴隨有脂代謝異常如脂質異位沉積。

1 2型糖尿病并發非酒精性脂肪肝形成機制及運動的干預作用

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）被定義：非酒精和其他確定肝損傷原因導致的，以肝細胞彌漫性大泡脂肪為突出特征表現的，一種臨床綜合征。NAFLD的發病機理仍然不清楚，今天，主要的觀點有：脂代謝異常、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、細胞因子、氧應激及脂質過氧化反應等。研究顯示：脂質代謝紊亂被認為是NAFLD 發生的重要環節，肝臟作為脂質代謝中心器官，與外源性脂質（膳食）的消化與吸收，肝內脂蛋白的代謝、膽固醇的分解、轉化等多個環節關聯。日常飲食中的脂質以甘油三酯（triglyceride，TG）、膽固醇等為主，它們被胰脂肪酶、膽固醇酯酶等水解成游離膽固醇和脂肪酸，脂肪酸在肝臟被氧化，為機體提供能量，在合成 TG 等途徑被利用[1]。

甾醇調節元件結合蛋白（SREBP -1c）充當主要的轉錄調節劑并可穩定脂質。有激活脂肪酸合成所需的所有基因的作用。增加蛋白水平，可直接活化參與脂肪酸合成的多種酶，如：ractFAS、硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD-1和乙酰輔酶A 羧化酶（ACC）等。碳水化合物反應元件結合蛋白（ChREBP）是一個脂質調控的新的重要基因[2]。分析FAS的啟動子區可發現固醇調節元件（SRE）、碳水化合物反應元件（ChRE），由此可見，FAS 是SREBP - 1c和ChREBP 兩種重要脂質調控基因的靶基因，可在轉錄水平受到他們的調節。已有研究證實，db /db小鼠肝臟上的SREBP - 1c 和ChREBP，無論是在mRNA 水平，還是在蛋白水平，均有明顯增加。因此有理由推測，糖尿病狀態下肝臟FAS表達的增加，索引推測SREBP - 1c 和ChREBP 都可以調控糖尿病肝臟FAS表達增加。實驗結果證明：腺苷酸環化蛋白激酶（AMPK）是細胞內能量變化感受器，可調節細胞內糖、肪代謝的關鍵因子，第一可以增強下游線粒體功能、提高能量利用率；第二，它可以降低乙酰輔酶A羧化酶（ACC）、FAS等酶的活性，抑制SREBP-lc和FAS的表達，減少脂肪合成，并增加脂肪酸氧化途徑，從而降低脂肪合成酶肝。AMPK通路的所有損壞都會導致機體胰島素抵抗和脂質異位沉積。研究表明，IR參與了肝臟“二次打擊”，并貫穿著NAFLD發生發展的始終。IR被證實與NAFLD的首次打擊（脂肪在肝臟實質細胞內的過度聚集）高度相關，且是NAFLD二次打擊（氧化應激反應）的病理學基礎。IR是指正常劑量的胰島素產生處于一種病理生理狀態，以胰島素敏感組織（肌肉、脂肪組織、肝臟）葡萄糖攝取減少，糖氧化水平降低及肝葡萄糖輸出增加為主要特點[3]。

目前對糖尿病大鼠肝臟SREBP和肝脂肪變性的研究表明：運動干預 6 周后，糖尿病大鼠肝臟SREBP含量降低，能阻止脂質在肝細胞內沉積，保護肝細胞功能完整，還可降低胰島素抵抗，其中以中低強度有氧運動更優[4]。“動物研究結果顯示，有氧運動可抑制高脂膳食大鼠肝臟 SREBP-1cmRNA 表達，16 周運動、飲食控制以及運動聯合飲食控制，NAFLD 患者血漿SREBP-1c、RBP4、TNF-α水平存在差異，IR 水平下降，脂質代謝紊亂減輕，有利于NAFLD轉歸；結果表明有氧運動與飲食想結合的干預方式對NAFLD的效果更優。合理運動可提高機體的抗氧化能力，加快掃除自由基，預防脂肪肝的發生、發展。王梅等研究：中強度的游泳，能減少NAFLD模型大鼠血清TG水平和谷丙轉氨酶活性，緩解肝臟脂肪變性程度。研究發現，骨骼肌運動需要內質網應激，其機制包括網狀應激，糖尿病，胰島素抵抗等運動相關性肥胖相關疾病的發生機制也與內質網應激有關。還有研究表明，7周運動和Res 均能改善T2DM 大鼠肝臟氧化應激和炎癥反應，兩者的綜合作用優于單一作用，提示其作用機制可能是通過減少肝臟nSREBPs來降低肝臟的脂質沉積引起的氧化應激，最后阻止NF-kBp65 誘導的TNF-a 活化 。

2 谷氨酰胺對糖尿病并發非酒精性脂肪肝的干預作用

谷氨酰胺（Gln）是人體內最重要的氨基酸之一，占游離氨基酸總量的61%，其含量是人體游離氨基酸庫中游離氨基酸含量最豐富，有維持體內酸堿平衡、保護小腸粘膜上皮結構和功能，保持組織中抗氧化能力的貯備、機體免疫等重要功能[5]。Gln是應激環境下的必需氨基酸，當機體處于高分解代謝狀態時，Gln的消耗顯著增加，導致組織、血液中、和細胞內Gln缺乏。谷胱甘肽（GSH）在人體內充當非酶促抗氧化劑。一方面可保護巰基酶的活性，另一方面在谷胱甘肽過氧化物酶的催化下使超氧陰離子、過氧化氫和脂質過氧化物變成低毒性物質，在保護生物膜及生物大分子免受自由基損傷方面具有非常重要的作用。近年來，大量的研究證實，Gln強化的營養支持具有改進人體新陳代謝、氮平衡、增加蛋白質合成、淋巴細胞總數、改善免疫狀況，還可以保護，維持腸道功能的作用，減少機體的毒素、高脂血癥和炎性反應。補充外源性Gln有助于提高力竭性運動大鼠肝臟組織中的GSH含量，抑制細胞膜脂質過氧化反應、減少MDA的生成。

一些研究還發現，Gln與T2DM有密切的關系。肥胖及T2DM患者體內Gln降低。同時，補充Gln可增加正常人、肥胖及T2DM患者循環中血清胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的水平。飯后，GLP-1快速強力刺激INS中腸道激素的釋放，GLP-1刺激INS分泌有血糖依賴性，并減少胃的排空和胰高血糖素的分泌，來發揮降血糖效應。長期有氧運動干預或Gln補劑可顯著減少T2DM大鼠骨骼肌炎癥因子NF-κB、過氧化物酶（MPO）及單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）的基因表達，增加GLP-1及INS的分泌量，降低空腹血糖（FBG）值。運動聯合Gln補劑，減少了T2DM骨骼肌產生炎癥因子、增加GLP-1及減少FBG的效應比運動或Gln單一作用效果好，INS分泌的影響與單純運動或Gln補充類似。與Gln的水溶解度低，在水溶液中不穩定，當加熱滅菌時會生成有毒的焦谷氨酸和氨，導致應用時受到限制。丙氨酰谷氨酰胺（Ala-Gln）是由丙氨酸（Ala）和Gln形成的二肽，既可彌補Gln的這些不足，并可被機體快速有效地分解為Ala和Gln，被機體利用，沒有任何有氧運動干預和Ala-GLn補充劑的毒副作用，肝臟中的FAS、SREBP-1c、TG水平降低，進而說明大鼠的肝臟脂肪化向好的方向轉變，非酒精性脂肪肝得到了一定的改善。

綜上所述，我們假設隨著T2DM的發生、發展，血糖顯著升高，IR更加嚴重，進而加重脂代謝紊亂，通過各種途徑使肝臟中的SREBP-1c信號通路中關鍵調節物質SREBP-1c、FAS、肝臟TG含量、TC水平表達增加，加重了脂肪肝的程度。通過有氧運動的干預和Ala-GLn補充，肝臟中的FAS、SREBP-1c、TG水平降低，進而說明大鼠的肝臟脂肪化向好的方向轉歸，非酒精性脂肪肝得到了一定的改善。

參考文獻

[1] Barish GD， Evans RM. PPARs and LXRs： atherosclerosis goes nuclear. Trends Endocrinol Metab 2004，15（4）：158-65.

[2] Yamashita H，Takenoshita M，Sakurai M，et al.A glucose-responsive transcription factor that regulates carbohydrate metabolism in the liver[J]Proc Natl Acad SciUSA，2001，98（ 16） ： 9116-9121.

[3] De Meyts P， Whittaker J. Structural biology of insulin and IGF113 receptors： implications for drug design. Nat Rev Drug Discov，2002，1（10）：796-783.

[4] 徐國琴，陳曉彬，孟艷，等.不同強度有氧運動對糖尿病大鼠肝臟SREBP及肝脂肪變的影響[J].山東體育學院學報，2012，28（6）：59-63，67.

[5] Gwen T.glutamine triggers and potentiates glucagon-like peptide-1 secretion by raising cytosolic Ca2+ and Camp [J]. Endocrinology，2011，152（2）：405-413.