乳腺癌新輔助化療蒽環序貫紫杉方案劑量密集與三周方案的比較

郭海巍，宋向陽，孫可望，袁宏鈞，忻　瑩

(浙江省人民醫院，杭州醫學院附屬人民醫院，浙江 杭州 310014)

2003年CALGB 9741臨床試驗[1]結果顯示劑量密集型輔助化療(雙周化療)可以明顯提高乳腺癌患者的無病生存期及總生存期，國內同樣有一些研究表明劑量密集型方案在輔助化療中的地位[2]。但在新輔助治療中未見比較劑量密集型與三周EC方案優劣的報道。本研究通過分析40例術前行EC-T方案新輔助化療的乳腺癌病例，比較劑量密集EC-T(epirubicin and cyclophosphamide followed by taxanes，表阿霉素+環磷酰胺序貫紫杉醇)，與3周EC-T方案的療效及毒副作用。

1對象和方法

1.1　研究對象

回顧性分析我院甲乳外科2015年1月至2017年1月期間接受EC-T(紫杉醇或多西紫杉醇)新輔助化療方案的乳腺癌患者共40例。40例患者的臨床特征見表1。其中三周組30例，年齡30～72歲，平均(50.8±8.9)歲； 劑量密集組10例，年齡35～55歲，平均(46.6±7.2)歲。2組間年齡比較，t=1.341，P=0.195，差異無統計學意義。平均隨訪時間(10.3±5.4)月。根據免疫組化結果進行臨床分子分型(St Grallen 2015)，其中Luminal A型11例，Luminal B型 17例，三陰性 7例，Her-2陽性型 5例，見表1。化療前全身評估確定臨床分期,根據美國腫瘤聯合會AJCC乳腺癌分期(第七版)[3]。所有病例均經B超引導下空芯針穿刺活檢，病理證實為乳腺癌，并行免疫組化檢查雌激素受體(ER)，孕激素受體(PR)，人表皮生長因子受體-2(Her-2)和Ki-67。

表1　研究對象臨床特征分布

1.2　研究方案

三周組，表阿霉素90mg/m2，環磷酰胺600mg/m2靜滴d1，每3周1個療程，4個療程后序貫多西紫杉醇100mg/m2靜滴，每3周1個療程，共8個療程；治療性或預防性應用粒細胞集落刺激因子G-CSF支持。劑量密集組，表阿霉素90mg/m2，環磷酰胺600mg/m2靜滴d1，每2周1個療程，4個療程后序貫紫杉醇175mg/m2靜滴，每2周1個療程，總共8個療程。全程給予預防性G-CSF支持。所有患者于4～8次化療后2周左右行手術治療(新輔助化療過程中若評估為進展或疾病穩定，將根據臨床情況決定是否直接手術治療，其中8次化療后手術患者29例，4～7次化療后手術患者11例)。

1.3　評價標準

按RECIST1.1實體瘤評價標準[4]分為：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，疾病穩定(SD)，進展(PD)和病理上完全緩解(pCR)，以CR+PR為有效。按通用不良事件術語標準4.0版(CTCAE v4.0)[5]評價毒性副作用。

1.4　統計學處理

采用SPSS19軟件進行數據分析，通過卡方檢驗(連續性校正卡方檢驗)分析2組之間的差異性，P<0.05認為差異有統計學意義。

2　結果

2.1　新輔助療效

40例患者隨訪率100%，平均隨訪時間(10.3±5.4)月，其中劑量密集組隨訪過程中1例于術后6個月出現肝轉移；三周組1例于術后10個月出現骨、肺轉移，1例于術后3月出現骨轉移，1例于術后2年出現多發轉移。

表2　不同化療方案的新輔助化療結果

2.2　毒副作用

化療期間三周組粒細胞減少發生率46.7%，劑量密集組粒細胞減少發生率50.0%，χ2=0.033，P=0.855，差異無統計學意義。所有患者通過GSF的支持治療均完成化療。見表4。

表4　40例乳腺癌不同化療方案

3　討論

新輔助化療的概念最早在1982年提出，指在手術前給予化療，然后再手術或放療[6]。目前，乳腺癌新輔助化療已成為規范化治療方案之一，其目的在于降低腫瘤負荷，為手術創造機會，增加保乳可能，并提供藥敏及預后信息。含蒽環類及紫衫類藥物的方案是新輔助化療最常用方案。劑量密集型是指劑量不變而縮短給藥間隔，由通常的3周化療縮短為2周。其主要依據是Gompertzian 數學模型[7]，因為中心壞死、血供不足和凋亡等原因，體積大的腫瘤生長速度減慢，體積越小的腫瘤生長速度越快。化療期間腫瘤體積縮小，殘存腫瘤細胞重新生長速度增快，每2周或更短時間給藥可以最大程度地殺傷腫瘤，并且抑制耐藥細胞的繁殖。

本研究比較了劑量密集組與三周組在新輔助治療中的意義。研究發現4次化療后劑量密集組總有效率50%，三周組總有效率53.3%，2組之間并無差異(P>0.05)。末次化療后劑量密集組總有效率60.0%，三周組總有效率70.0%，2組之間的差異也沒有統計學意義(P>0.05)。這可能是由于本研究樣本量相對較小，2組間差異不明顯。但初步的研究提供了有用的信息，劑量密集型新輔助化療與三周組相比在療效方面無明顯差異，但縮短了化療時間，具有很強的可行性，為進一步臨床隨機對照研究提供了臨床基礎資料。

此外，臨床上EC方案化療的副作用包括脫發、骨髓抑制、消化道反應、口腔潰瘍、外周神經毒性、心臟毒性等，較為常見且對是否再次化療影響最多的是粒細胞減少[8]。這類患者通過應用G-CSF大部分可完成化療。其它毒副作用發生率較小，且經臨床處理后大多不影響后續治療[9]。因此，本研究主要統計分析2組之間粒細胞減少的情況。本研究發現，由于G-CSF的預防性應用，劑量密集組粒細胞減少的發生與三周組相比，差異無統計學意義(P>0.05)。相對于三周組而言，患者可耐受劑量密集組化療毒性作用。

總的來說，三周及劑量密集型EC-T方案用于乳腺癌新輔助化療均有較好的療效。相對于三周新輔助化療，劑量密集組的優點在于大大縮短療程周期，減少患者化療的時間。且在近期療效方面與三周組無顯著差異。而2組的生存獲益、局部復發、遠處轉移等長期療效評估還有待進一步隨訪探究。劑量密集型新輔助化療在乳腺癌的應用值得進一步研究。

參考文獻