重度子癇前期預(yù)測指標的研究

郭淑萍

濮陽市婦幼保健院婦產(chǎn)科，河南 濮陽 457001

重度子癇前期是妊娠期高血壓疾病的一種類型，也是子癇前期的嚴重階段。子癇前期是導(dǎo)致產(chǎn)婦妊娠結(jié)局不良的主要原因之一[1-3]。在子癇前期的基礎(chǔ)上，血壓和(或)尿蛋白水平持續(xù)升高，發(fā)生母體器官功能受損或胎兒-胎盤并發(fā)癥即是子癇前期病情向重度發(fā)展的表現(xiàn)。其中，由于腦血管痙攣，通透性增加，腦水腫、充血、局部缺血、血栓形成及出血等[4]，孕婦會出現(xiàn)持續(xù)性頭痛、視覺障礙或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)[5-6]。重度子癇前期一旦發(fā)生，病情嚴重，治療不及時將引起子癇發(fā)生，嚴重威脅母嬰安全[7]。因此，對重度子癇前期的預(yù)測和預(yù)防成為亟待解決的問題。本研究通過聯(lián)合檢測D-二聚體(D-Dimer，D-D)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)和血清游離雌三醇(unconjugated estriol，uE3)，探討他們對重度子癇前期的預(yù)測價值[8]。以期對臨床的早期干預(yù)和預(yù)防提供依據(jù)。

1 資料與方法

1．1一般資料隨機選取2016-01—2017-09在濮陽市婦幼保健院婦產(chǎn)科門診就診的子癇前期患者40例為A組，年齡20～35(27.2±4.8)歲，孕周32～36(33.9±2.0)周；重度子癇前期患者40例為B組，年齡19～36(26.8±5.2)歲，孕周32～36(34.1±1.9)周；正常孕婦40例為C組，年齡21～35(26.5±4.7)歲，孕周32～36(34.0±1.8)周。子癇前期及重度子癇前期診斷標準參照中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會妊娠期高血壓疾病學(xué)組制定的妊娠期高血壓疾病診治指南(2015版)[5-6]。3組研究對象在年齡、孕周方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。所有患者為單胎妊娠，既往無高血壓、心臟病、腎病、糖尿病及其他內(nèi)分泌疾病，無血小板減少等血液系統(tǒng)疾病，無孕期感染性疾病。研究均獲孕婦本人同意，并簽署知情同意書。

1．2方法所有患者清晨空腹采取肘靜脈血5 mL，1.8 mL加入109 mmol/L枸櫞酸鈉0.2 mL抗凝，立即混勻，離心，分離血漿備用，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定D-D。其余靜脈血離心，分離血清，備用，酶聯(lián)免疫吸附法測定血清CRP、uE3水平。所有操作均按試劑盒說明嚴格進行。

2 結(jié)果

血清CRP水平A、B組均顯著高于C組，且B組高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；血漿D-D水平A、B組均顯著高于C組，且B組高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；血清uE3水平B組顯著低于A組、C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，A組略低于C組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 3組各項指標水平比較

3 討論

上世紀30～40年代Tillett，F(xiàn)rancis及Avery發(fā)現(xiàn)并命名了CRP。CRP屬于穿透素家族成員之一，相對分子質(zhì)量115-140KD，為環(huán)狀五球體，由五個相同的多肽亞單位組成，中間環(huán)繞一孔型結(jié)構(gòu)，每個亞單位由187個氨基酸組成[9-10]。血管內(nèi)皮細胞損傷是子癇前期的基本病理變化，它使擴血管物質(zhì)如一氧化氮、前列環(huán)素I2合成減少，而縮血管物質(zhì)如內(nèi)皮素、血栓素A2等合成增加，從而促進血管痙攣。此外，血管內(nèi)皮損傷還可激活血小板及凝血因子，加重子癇前期高凝狀態(tài)。引起子癇前期血管內(nèi)皮損傷的因素很多，如炎性介質(zhì)：腫瘤壞死因子、白細胞介素-6等[4]。子癇前期對患者全身的血管內(nèi)皮細胞均有影響，會導(dǎo)致廣泛的血管內(nèi)皮功能失調(diào)[11]。高血壓對血管壁自身的剪切力會導(dǎo)致血管損傷，繼而引發(fā)炎癥反應(yīng)，CRP濃度升高，高濃度CRP會使血管內(nèi)皮出現(xiàn)細胞增生現(xiàn)象，動脈內(nèi)膜增厚，血管重構(gòu)阻力加強，導(dǎo)致血壓水平進一步提升[12]。WANG等[13-14]研究證實，CRP可誘導(dǎo)腫瘤壞死因子α并激活核因子，從而引起多種炎癥相關(guān)基因的表達和炎癥介質(zhì)的釋放，進而激活血管內(nèi)皮細胞引起血管內(nèi)皮功能紊亂。CRP又通過單核細胞趨化蛋白l導(dǎo)致白細胞介素-6等炎性因子增加，共同損傷血管內(nèi)皮[15-16]。升高的CRP可能通過促進其他炎性因子的產(chǎn)生，進一步損傷血管內(nèi)皮[17-18]。由于全身小血管痙攣，內(nèi)皮損傷及局部缺血，全身各系統(tǒng)各臟器灌流減少，對母兒造成危害，甚至導(dǎo)致母兒死亡。本研究結(jié)果顯示，子癇前期組及重度子癇前期組CRP較正常對照組顯著升高，且重度子癇前期組CRP高于子癇前期組。提示CRP水平與子癇前期的發(fā)生和發(fā)展有密切關(guān)系。

D-D是交聯(lián)纖維蛋白通過纖溶酶降解產(chǎn)生的最終產(chǎn)物。其形成機制為纖維蛋白原在凝血酶的作用下，從α鏈及β鏈依次脫去多肽A和多肽B，形成纖維蛋白Ⅰ和纖維蛋白Ⅱ，纖維蛋白在因子Ⅻ的作用下交聯(lián)在血管壁上，并被活化的纖溶酶裂解而產(chǎn)生各種纖維蛋白降解產(chǎn)物碎片。由于r鏈的交聯(lián)，便產(chǎn)生了包含r鏈的兩個D片段，即D-D[19-20]、D-D相對分子質(zhì)量為180×103，半衰期為8 h，經(jīng)腎代謝[21]。其濃度升高表明體內(nèi)有血栓形成和纖溶系統(tǒng)的雙重激活，同時能特異性地提示體內(nèi)有繼發(fā)性纖溶活性的增高，可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和血栓形成的分子標志物之一[22-23]。 D-D作為反映繼發(fā)性纖溶亢進和血栓前狀態(tài)的常用指標，反映機體凝血狀態(tài)[24-25]，其水平的異常升高提示機體處于高凝狀態(tài)[26]。妊娠期高血壓疾病患者伴有一定量的凝血因子缺乏或變異所致的高凝血狀態(tài)[4]。子癇前期時，患者全身小血管痙攣，各類臟器血液灌注不足，血流變緩。當血管內(nèi)皮細胞受損后，微血栓形成，此種狀態(tài)未能得到及時糾正與治療，則易發(fā)展為彌散性血管內(nèi)凝血[27-29]。本研究結(jié)果顯示：子癇前期組及重度子癇前期組D-D較正常對照組顯著升高，且重度子癇前期組D-D高于子癇前期組。提示D-D水平升高應(yīng)警惕子癇前期的發(fā)生，當D-D水平過度升高則應(yīng)高度警惕重度子癇前期的發(fā)生，及時采取相應(yīng)治療和控制措施，避免重度子癇前期發(fā)生，降低母兒病死率。

uE3在妊娠10周后主要由胎兒-胎盤單位合成。母體膽固醇在胎盤內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樵邢┐纪螅?jīng)胎兒腎上腺胎兒帶轉(zhuǎn)化為硫酸脫氫表雄酮，再經(jīng)胎兒肝內(nèi)16α-羥化酶作用，形成16α-羥基硫酸脫氫表雄酮后，在胎盤合體滋養(yǎng)細胞硫酸酯酶作用下，去硫酸根，隨后經(jīng)胎盤芳香化酶作用成為16α-羥基雄烯二酮，最終形成uE3[4]。uE3為非水溶性，半衰期僅20 min，當胎兒-胎盤單位受到損害，uE3水平持續(xù)低下或突然急劇下降[30-32]。妊娠期高血壓疾病患者子宮螺旋小動脈重鑄不足導(dǎo)致胎盤灌流下降，胎盤功能低下，胎兒生長受限，胎兒窘迫[4]。本研究顯示，重度子癇前期組uE3較子癇前期組及正常對照組明顯升高，而子癇前期組及正常對照組uE3水平無顯著性差異。提示uE3可以作為重度子癇前期胎兒、胎盤受損的敏感指標。

綜上所述，檢測孕婦血中CRP、D-D可以預(yù)測子癇前期的發(fā)生和病情進展，但對重度子癇前期的預(yù)測不夠敏感。而uE3水平低下與多種妊娠不良結(jié)局密切相關(guān)[33]，單獨檢測uE3水平預(yù)測重度子癇前期價值較低。但聯(lián)合檢測CRP、D-D和uE3水平則可顯著提高重度子癇前期預(yù)測的敏感性和特異性。有利于對重度子癇前期患者早期干預(yù)，減少嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。而且，CRP、D-D和uE3水平的監(jiān)測，方法簡單，價格低廉，易于在臨床推廣，對于促進母嬰健康有重要意義。

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